治疗性乙肝疫苗：何时走出实验室 | |||||||||
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| http://www.sina.com.cn 2006年11月23日10:36 南方新闻网-南方周末 | |||||||||
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本报记者 (徐彬实习生袁玥)国家科技部10月22日通报，我国治疗性乙肝疫苗取得重大进展；其中，第三军 医大学已进入II期临床试验，上海复旦大学准备启动III期临床试验。这个消息，像一颗投入山谷的炸弹，在“肝炎大国 ”的上空引发出阵阵回响。 对为慢性乙肝所苦的广大患者——人数高达3000万——来说，这自然是好消息，然而临床医生却不堪其扰。
“有些病人想要停下正在使用的药物，有些病人希望更改当前的治疗方案。”解放军三○二医院中西医结合肝病科主 任刘士敬说，“很多病人的心情开始浮躁起来，门诊和病房都出现了这样的倾向。” 实际上，即便是根据最乐观的估计，治疗性乙肝疫苗要走出实验室，至少还需要5—10年。值得注意的是，11月 16日—18日在成都召开的“全国肝炎疫苗研究及应用经验交流会”上，主报告几乎没有提及这个曾被寄予厚望的“终极武 器”。 相当美好的设想 科技部通报的两个治疗性乙肝疫苗研究项目，分别由第三军医大学吴玉章教授和上海复旦大学闻玉梅院士领衔。两者 的设计思路并不相同，一个是利用一种合成肽将侵入体内的乙肝病毒“当场击毙”，另一个则是一种抗原-抗体复合型疫苗， 目的是激活人体的免疫应答。 此前，国家食品药品监督管理局(SFDA)已经批准了三种抗病毒药物，但是它们都无法胜任“清道夫”的角色— —将乙肝病毒从患者体内彻底清除。病毒在肝脏内持续复制，肝细胞的伤害就会持续发生。 科学家将希望重新寄托于人体自身的免疫力，力图通过激发患者体内的免疫应答来消除乙肝病毒，便是治疗性乙肝疫 苗的基本设想。这是一个相当美好的设想。 “普通乙肝疫苗用于没有感染病毒的人群，治疗性乙肝疫苗则用于已经感染病毒的人群，可以产生特异性免疫去杀死 乙肝病毒。”北京大学基础医学院病原生物学系教授、中国工程院院士庄辉说。 今年6月15日，第三军医大学获准进入II期临床试验。目前，已有46例慢性乙肝志愿者完成了A组的双盲试验 ，预计明年7月将会揭盲。 尽管在更早些的动物试验和I期临床试验中，第三军医大学的疫苗已被初步证明了安全性和有效性，但距离临床应用 依然很遥远。 “即使II期临床试验结果不错，还有III期临床试验，现在就开始报道为时过早，最乐观的估计也要等上5—10 年。”庄辉说。 其实，比第三军医大学走在更前面的是上海复旦大学的研究，闻玉梅的团队为此已花费了“打两个抗日战争都绰绰有 余”的时间——17年。 这个被命名为“乙克”的治疗性乙肝疫苗，同样被初步证明了安全性和有效性。今年11月初，它已完成对II期临 床试验最后一例志愿者患者的随访。庄辉透露，成都乙肝疫苗会议结束之后，北京生物制品研究所赵铠院士率领的专家组即飞 赴杭州，为“乙克”II期临床试验揭盲。专家的评估意见，将在明年上半年出具。 此外，国内进入临床试验的还有广州空军医院的两个治疗性乙肝疫苗项目，但目前均不能下任何定论。 制药巨头知难而退 虽然进展缓慢，但庄辉还是给予治疗性乙肝疫苗相当大的科学肯定。 “它是一个方向，如果把抗病毒药物和治疗性疫苗联合应用，有可能清除人体内的乙肝病毒。”他说。今年的欧洲会 议上，很多国家都报告了他们的研究进展。例如英国牛津大学下属欧森医疗公司(OxxonTherapeutics)研 制的HI-8治疗性乙肝疫苗，在今年早些时候被证明可降低部分乙肝患者的病毒水平。 可是至今没有一家能成功上市，也没有一家能拿出最终的临床试验结果。事实上，很多国际制药巨头如默克、葛兰素 史克和凯龙，10年前就斥巨资投入该领域研究，而近些年纷纷“抽身”而去，知难而退。 斯坦福大学医学院外科教授、亚裔肝脏中心执行主任苏启深认为，这些实力雄厚的大药厂之所以放弃数十亿美元的市 场，原因是看不到成功的曙光。 “如果你想投资，我劝你还是不要考虑这个领域。”他半开玩笑地说。 在他看来，治疗性乙肝疫苗并不是一个新概念，今天只不过是用一些新技术去攻克某些难关。但是它的理论似乎充满 矛盾：你的免疫系统已经向病毒投降了，又怎么刺激它变聪明，去“反扑”这个病毒呢？ “这个研究的目标界定也很模糊，它是压制病毒复制，还是清除病毒？也许它对病毒水平很低的患者有一些效果，但 对于那些患病期很长的高病毒水平患者，很难想象有什么成效。” 苏启深的另外一个身份是美国食品药品管理局(FDA)审核委员。他介绍，若要通过FDA的市场准入标准，治疗 性乙肝疫苗至少要同时满足三个条件：降低转氨酶水平，改善肝损伤状况，足够安全。 而且，FDA还要考虑疗效，如果仅仅改善10％，基本不会通过，“因为你的效果还不如目前这些抗病毒药物好。 ” 这一点，和SFDA的理念似乎不同。在后者看来，药物具有互补性。多一种药，医生和病人可以有更多选择。如果 病人出现了耐药性或者过敏性，还有别的药物可以代替，新药并不一定要超越旧药。 治疗的临界点 成都的乙肝疫苗会议之所以“忽视”治疗性乙肝疫苗，或许正是不愿让乙肝患者或者病毒携带者产生“一夜脱贫”的 幻想。在相当长的时间里，这个庞大的人群依然要日复一日地和病毒搏杀。 中华医学会在2005年12月10日发布的《慢性乙型肝炎防治指南》中，突出强调了抗病毒治疗的重要性。 “以前有很多患者不知道抗病毒治疗，他们吃一些保肝药、降酶药，白花了很多钱。”庄辉说。 在美国上市的四种口服抗病毒药物，SFDA已经准入了拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦，第4个药物“替比夫定” 可能会在明年拿到批文。虽然它们不能完全清除病毒，但可以有效防止肝硬化和肝癌。 美国的临床发现，一些出现肝硬化的患者，在服用这些药物后竟然有所好转。此前，肝硬化一直被认为不可逆转。 “它们的副作用也比干扰素小，而且对绝大部分亚裔患者来说，他们的感染期长，病毒水平高，干扰素基本上没有效 果。”苏启深说。 他列举的几个数据是，抗病毒治疗能让20％美国白人得到根治，不过他们大多是在成年期才感染病毒，携带病毒的 时间很短。而很多中国人从母体出来就携带了病毒，如果等到发病再去服用药物，“阴转”的机会小于0.5％。 然而，并不是每个乙肝病毒携带者都必须立即进行抗病毒治疗。不管是《指南》还是美国的临床经验，都特别指出实 施治疗必须参照的一个临界点：转氨酶水平。而且一旦服药，就要做好终生坚持的准备。 其中的道理很简单，很多人的身体里病毒水平很高，但由于免疫系统比较平衡，不会出现肝损伤的情况，不规范服药 反而会打破这种平衡。 另一个常见的错误，发生在母婴传播环节上。对于乙肝阳性孕妇，《指南》给出的权威建议是：母亲不一定需要抗病 毒治疗，但新生儿除接种乙肝疫苗外，还需注射乙肝抗体以中和已进入体内的病毒。 “现在有很多医院只给母亲注射抗体，而此时新生儿的免疫长城尚未建立。”庄辉说。 正确的免疫策略 没有人否认，我国是世界上头号“肝炎大国”。2002年全国第三次乙肝血清流行病学调查显示，一般人群的乙肝 病毒流行率为9.09％。这意味着，我国乙肝病毒携带者的数量达1.2亿，其中慢性乙肝患者为3000万人。 惊人的数字背后，掩盖了一个小小的进步：和1992年第二次大普查相比，10岁以下儿童的乙肝携带率有明显下 降。 今年是第四次全国性乙肝大普查。中国疾病预防控制中心(CDC)病毒病研究所目前已经采集了2万人份的血清， 数据分析工作正在加班加点地进行。据庄辉估计，此次流调的结果将在数量上呈现进一步下降的趋势。 从1992年开始，我国对新生儿开始实施乙肝疫苗免疫管理，当时的疫苗接种费还是由家长承担。到了2005年 ，新生儿接种乙肝疫苗已经完全免费。 第三次流调结果证明了免疫策略的有效性——新生儿疫苗接种率越高的地区，儿童及青少年的乙肝病毒携带率越低。 “对于没有感染过病毒的人群，乙肝是一种完全可以用常规疫苗来预防的疾病。”苏启深说，“只要三针，OK一生 。” 小样本的流调已经证实了庄辉的预测。11月16日，北京市疾病预防控制中心张卫博士报告了覆盖北京市18个区 县的最新流调结果。在随机抽检的5084人中，乙肝病毒携带者只有177人，而5岁以下儿童里，没有发现一例病毒携带 者。 据此推算，北京市全人群的乙肝病毒携带率为3.48％，5岁以下儿童则小于1％。 “这是非常了不起的工作。在奉行免疫策略方面，北京为西部边远地区树立了榜样，并已经从中受益。”庄辉说。 和艾滋病一样，乙肝也是血源性传染疾病，母婴、血液、无防护的性交是其主要传播途径，而共餐、共饮、握手，甚 至“不把对方咬破”的接吻则不会传播病毒。一个出人意料的数据是，乙肝病毒的传染性是艾滋病病毒的100倍。 正是这种强大的传染性，造成了巨大危害：我国每年有33万人死于因乙肝诱发的病变。这个数字，远远超过艾滋病 和禽流感的死亡人数。但是显然，由于宣传的力度和外来的压力，政府对后者更为重视。 | |||||||||
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