小鼠身上找人类致癌基因

　　乙肝、白血病、骨质疏松症、唾液腺肿瘤……这些和小老鼠八杆子打不到一块儿去的人类疾病，可能在老鼠身上找到致病元凶。

　　记者今天从上海南方模式生物研究中心获悉，上海市发改委、市科委将投资1.9亿元在张江建立一个可容纳15万只老鼠的“小鼠基因改造工厂”和“小鼠医院”，利用基因工程技术，对小鼠进行转基因或基因敲入、剔除，帮助我们解读人类基因组“生命天书”。为感

　　解读天书，小鼠天生是能手

　　据上海南方模式生物研究中心主任、上海交大医学院王铸钢教授介绍，人类基因是如何指导一个个单细胞受精卵发育成一个个人类个体，又是怎样影响人类生老病死，是怎样决定不同的人对环境因素反应的差异和对药效的差异？这些都是“后基因组时代”的待解之谜。

　　王铸钢教授说，从生命伦理道德上讲，以人体直接作为实验对象来探索与疾病相关或直接致病的基因功能，在世界上都是受到严格限制的。所以科学家们找到了能为人类探寻生命奥秘的“替身”———模式生物，它们包括大肠杆菌、线虫、果蝇、斑马鱼和小鼠等，而小鼠在其中占有最重要的地位和意义。

　　王铸钢说，小鼠是天生的解读“生命天书”的能手。它是最小的哺乳动物之一，繁殖和发育速度特别快，远比在猿、猴等动物身上做实验来得方便。它在生物进化上与人类非常接近，2002年完成的小鼠基因组测序发现，虽然小鼠和人类在体型大小和形态上很不一样，但它的组织器官结构和细胞功能与人相似，人类99%的基因存在于小鼠，80%的小鼠基因在人类基因组中有最为匹配的同源基因，93%的区域基因排列顺序与人类相同。

　　攻克顽疾，小鼠功不可没

　　目前，以肿瘤、糖尿病、心血管病和神经精神疾病为代表的慢性疾病已成为威胁中国人生命健康的最大杀手。目前，我国糖尿病患者已增至4000万，乙肝病毒携带者约有1.2亿。如何攻克这些顽症？科学家正从基因水平探寻疾病的发病机制、发病过程，从而找到发病主要环节，即药物作用靶点，并根据靶点开发有效的基因药物。

　　在基因功能研究攻坚战中，如何了解一个个基因与各种病症的对应关系？小鼠身先士卒。王铸钢介绍说，科研人员主要通过转基因、基因打靶、基因剔除、插入等技术，把与人类疾病有关的基因片段插入小鼠基因组或将其剔除，给小鼠的受精卵动“基因手术”。就像拆装闹钟，加入或去掉一个零件，并观察钟的变化；插入或剔除一个基因，并观察小鼠的生理病理变化，才能知道基因的真正功能。

　　目前，上海南方模式生物研究中心已研制出100余种基因改造小鼠，分别患上了各种人类顽疾。以乙肝为例，除人和猩猩外，绝大多数动物都不会感染乙肝病毒，但复旦大学闻玉梅院士与中心科研人员经两年研究，硬是把小鼠培养成了“乙肝病毒携带者”。他们在小鼠的受精卵里植入乙肝病毒基因组，小鼠出生20天后，血液里就检测出了乙肝表面抗原，而且表抗可以持续稳定地在后代里表达，目前乙肝转基因小鼠已经传到第7代了。此外，通过转基因、基因剔除/插入技术，上海交大医学院的科研人员今年还成功研制出唾液腺肿瘤小鼠、骨质疏松症小鼠、白血病小鼠、高血脂症小鼠、肥胖症小鼠等。

　　■记者揭秘小鼠住进“超五星宾馆”

　　据悉，“小鼠医院”选址在浦东张江，占地37.5亩，建筑面积1.6万平米，总投资近1.9亿元，即将于明年春节前后开工建设，预计于2007年3月建成。

　　“小鼠医院”究竟是个啥样子？记者先期探访了南方模式生物中心上海交大医学院分中心。在重庆南路上的这栋不起眼的六层楼内，就住着5000多只基因改造小鼠。用王铸钢的话说，它们可是这栋楼的主角，住的是“超五星宾馆”，还有科研人员每天悉心照料。

　　要去“小鼠宾馆”探班可不是件容易事，记者首先在工作人员的指导下，花了足足20分钟，穿戴一次性无纺布制造的衣物，工作人员还一直提醒要把绳子系紧。“不是怕小鼠传病给你，而是怕你把病传给小鼠，外界环境不能对小鼠健康有一点点影响。”

　　因此，“小鼠宾馆”达到SPF级（无特定病源体）环境控制级别，空气经过三层过滤，按美国宇航局生物净化室标准，每立方英尺空气中尘埃微粒的累积个数不能超过10000个，一年四季恒温在20℃～25℃，卧房的湿度、日照、通风等也有严格标准。再看“寝室”，每个玻璃房容纳小鼠数量不超过5只，吃的是全价营养饲料和消毒水搭配的“自助餐”，睡的是特殊工艺木屑铺就的“席梦思”。

　　牺牲小鼠将有“功德碑”

　　王铸钢教授还动情地说，老鼠为人类健康忍受了巨大痛苦，做出了巨大牺牲。科学家研究疾病发病机制，开发新药，产生大批创新成果的背后，小鼠们功不可没。因此，它们考虑在“小鼠医院”门口专门立一块“功德碑”，感谢和纪念伟大的小鼠。

　　而在未来的“小鼠医院”内，小鼠们也将有更好的生活条件。它们将住上独立通气笼盒，由中央空调独立供气，享有独立的能源和供排水系统。

　　老鼠不通人语，许多基因改造过的老鼠表面上和正常老鼠别无二致，如何知道它们哪里不舒服？“小鼠医院”还将为小鼠们配备“全科医生”做全科检查，包括生理、生化和病理检查，包括内分泌、血常规、肝肾功能、骨骼发育、胚胎发育检查，以及X光、B超等。

　　另据介绍，“小鼠医院”将是个制造患有各类人类疾病的老鼠的“工厂”，可以像流水线一样，每周产出一种转基因小鼠，两周产出一种基因剔除小鼠。作为国内最大的科技公共服务平台，“小鼠医院”还会承担符合国际标准的实验动物保种、繁殖、供应，监管全市实验动物的设施和动物等职责。

　　■相关链接上海将启动“两个1%”计划

　　2002年人类基因组测序计划的完成，为我们留下了一套长达700卷、每卷1000页、全部由A、G、C、T四种字母写成的“生命天书”，这本“天书”详细记录了人类25000至30000个基因的图谱。

　　我们已知道人类基因长啥样，但3万多个基因能干什么，却谜团重重。

　　由于目前全球公开发表的基因剔除小鼠模型仅占小鼠基因组约2.5万个基因的10%，全球最大的美国Jackson实验室以非赢利方式可提供的基因突变小鼠模型也只有415种。而人类基因组中，已知具体功能的基因也不足10%。在上周末举行的“东方科技论坛·模式生物与生物医药”研讨会上，上海科学家提出设立“两个1%”计划，利用小鼠最终发现2～3个重磅炸弹式的基因新药。

　　据介绍，“两个1%”计划将以生物医药产业创新需求为导向，以最有可能成为药物作用靶点的G蛋白偶联受体(GPCR）或基因工程药物的分泌蛋白为主要研究对象，从30000个人类基因中筛选出1%，即300个功能未知的基因，并在小鼠基因组中找到对应基因。通过小鼠基因剔除，进行基因表型分析和研究，再从中锁定1%，即2～3个功能确定的药物靶点，开发具有突破性意义的“重磅”新药。

　　王铸钢表示，“两个1%”计划的意义在于它直接为人类基因组的功能探究作出我们的一份贡献，对上海生命科学的研究水平提高有很大的推动作用，此外，它还有助于上海开发具有自主知识产权的药物靶点和新药。但这一计划需要综合运用多种技术手段、多种模式生物系统和多学科的交叉融合。

　　据悉，“两个1%”计划由市科委投资1000万元，中科院上海生命科学研究院、交大、复旦、同济等高校都将参与。作者:□晚报记者 许可臻 摄影陈焕联