可能通过调节肠道菌群发挥疗效

　　□晚报记者 钱钰 报道

　　有很多中药的成分不进入血液，但是却有确切的疗效，如小檗碱（俗称黄连素）对治疗糖尿病就有显著临床疗效，但其机制一直在困扰着学术界。

　　近日，上海交通大学生命科学与技术学院副院长赵立平教授团队历时4年研究发现，苦寒类中药治疗糖尿病机制或有新解，小檗碱在穿过肠道时，可能会改善肠道菌群的结构，消灭“有害菌”催生“有益菌”，减少内毒素入血，减轻慢性炎症，从而达到治疗或者预防糖尿病等代谢疾病的目的，有关论文已发表在《公共科学图书馆·综合》上（PLoSONE）。

　　[中医观点]

　　苦寒类中药清热解毒治糖尿病作用机理存争议

　　中医认为，以黄连为代表的“苦寒类”中药具有清热解毒的功效。小檗碱是中药黄连的主要有效成分，也叫黄连素，本来是一种治疗细菌性腹泻的非处方药。

　　中国中医科学院附属广安门医院的仝小林教授提出糖尿病起源于“肠道内热”的观点，并把黄连等大剂量苦寒药用于糖尿病等疾病的治疗，取得显著疗效。

　　上海瑞金医院宁光教授的课题组通过多中心临床试验，也发现小檗碱对糖尿病有很好的疗效，但不清楚其作用机理。

　　医学专家们发现，在很多关于小檗碱作用机理的体外研究中，小檗碱的使用浓度都在毫克级，但大量的药物代谢、药物动力学研究表明，小檗碱的生物利用度很低，口服后很难入血，基本都以原药的形式从粪便排出体外，血药浓度只能达到微克级。

　　按照药理学的观点，一个药物如果不能入血是不能发挥作用的，因为药物靶点是在细胞上的，需要通过血液把药物输送到作用靶位。

　　因此，虽然越来越多的临床试验表明小檗碱对代谢疾病有较好的治疗效果，但关于作用机理却有争议。

　　[交大发现]

　　中药可能通过改善菌群结构发挥疗效

　　像小檗碱这样，有很多中药的成分不进入血液，但是却有确切的疗效，其机制一直困扰着学术界。

　　现在，一种新的观点开始受到重视：很多慢性病的发生发展与肠道菌群结构失调有密切关系，中药有可能是通过改善肠道菌群结构来发挥疗效的。

　　如今，小檗碱开始成为一个被研究得比较清楚的例子。

　　2004年以来，越来越多的证据显示，结构失调的肠道菌群可能会造成内毒素入血，诱发慢性炎症，从而破坏胰岛素受体、损害血管，干扰脂代谢过程，造成肥胖、糖尿病、冠心病等代谢性疾病。

　　赵立平教授长期致力于菌群研究，将中医药和肠道菌群研究结合起来与肥胖斗争。

　　2004年，微生物学家们的工作表明小鼠的肠道菌群与肥胖存在着一定的联系。

　　为了搞清楚这种关系是否也能扩展到人体，赵立平在自己身上做实验，开始减肥，并尝试一种包括山药和苦瓜在内的膳食干预方法，同时监测自己的体重下降和肠道菌群的变化，山药和苦瓜里面含有益生元，可以被肠道细菌发酵利用，据说有调节人体肠道菌群生长的功效。

　　在他把这些“益生元”食物与全粮食物为主的膳食结合在一起后，他在两年里减少了20公斤体重。他的血压、血脂和心率都下降了。在他的肠道里，一种具有抗炎作用的细菌从一开始检测不到，旺盛生长为占肠道菌总量的14.5%。

　　这些变化引导他把自己的注意力聚焦到肠道菌群在他的蜕变中的作用上。他先用小鼠研究这个问题，继而把研究扩展到更多的人群中了。最新一期美国《科学》周刊介绍了他们的研究工作——《我和我的菌群》。

　　不仅如此，赵立平教授的研究团队在《国际微生物生态学会会刊》发表的系列文章也表明，高脂饲料可以破坏肠道菌群结构，造成可以产生内毒素的条件致病菌的数量上升，而可以保护肠屏障的有益菌的数量下降，从而引发慢性炎症。

　　据此，他们推测，小檗碱在穿过肠道时，可能会改善肠道菌群的结构，减少内毒素入血，减轻慢性炎症，从而达到治疗或者预防糖尿病等代谢疾病的目的。

　　于是，在国家自然科学基金重点项目支持下，赵立平和博士生张旭等研究人员以大鼠作为模型，用高脂饲料诱导肥胖和胰岛素抵抗等代谢紊乱，在饲喂高脂饲料的同时，灌服一定剂量的小檗碱。

　　结果表明，小檗碱有效防止了高脂饲料引起的肥胖和胰岛素抵抗。

　　[实验证明]

　　小檗碱消灭“坏细菌”催生“好细菌”

　　在实验中，他们采用高通量测序技术测定了动物的肠道菌群结构，结果显示，小檗碱非常显著地改变了动物的肠道菌群结构。他们从将近5000种细菌中，鉴定出有268种细菌会在小檗碱的作用下发生变化。其中，175种的数量会下降甚至消失，其中不少是 “有害菌”；93种的数量会上升，都是有益菌，特别是有两类可以产生短链脂肪酸的细菌明显被小檗碱富集。小檗碱可能对肠道菌群具有双向调节作用：减少免疫毒素、增加抗炎因子，最后可减轻炎症，避免或者改善代谢性疾病的发生发展。

　　他们还测定了血液中的内毒素载荷量和各种炎症指标，结果表明，小檗碱可以显著降低血液中内毒素的含量并明显地减低炎症。因此，小檗碱可能通过降低各种病菌和杂菌的数量，减少进入血液的抗原量来降低炎症，预防高脂食物带来的代谢损伤。小檗碱调节菌群作用的研究，为解释苦寒类中药的作用机制提供了新的思路。

　　至于其他数量大幅改变的肠道微生物物种还有待研究，这些微生物对老鼠健康的影响也尚不明确。不过，赵立平指出，这项工作并不会带来什么灵丹妙药，“我们需要开展更多的工作来了解黄连素影响营养和代谢的机制。 ”