6月15日，中国科学院上海药物研究所和澳大利亚莫纳什大学药学研究所两个团队关于胰高血糖素样肽-1受体偏向激活的合作研究成果以Two distinct domains of the glucagon-like peptide-1 receptor control peptide-mediated biased agonism 为题发表在The Journal of Biological Chemistry上。

　　G蛋白偶联受体是具有七次跨膜结构的膜蛋白家族，胰高血糖素样肽-1受体属于其中的B1类类型，为2型糖尿病和肥胖症的治疗靶点，已经上市的该受体激动类药物包括艾塞那肽、利拉鲁肽和度拉糖肽等近十种，年销售额超过百亿美元。这些药物所展现的不同给药频率、临床疗效、不良反应和耐受性与胰高血糖素样肽-1的偏向激动效应密切相关。

　　偏向激动系指不同激动剂与受体结合使其构象发生不同的变化并偶联不同的效应蛋白，由此激活不同的信号通路或偏好激活某条信号通路，进而产生不同的生物效应。胰高血糖素样肽-1受体的N端和第一跨膜螺旋近胞外结构域于其激活过程中动态变化且极不稳定，在多个已经解析的晶体或冷冻电镜三维结构中都有缺失，对相关氨基酸位点的作用认识匮乏。

　　为了突破这个难题，上海药物所王明伟课题组与澳大利亚莫纳什大学Patrick Sexton和Denise Wootten课题组三年前开始组织联合攻关，对该受体N端和第一跨膜螺旋近胞外结构域的28个氨基酸进行定点突变，采用多种技术系统研究了多种肽类配体对受体亲和力及不同信号通路（cAMP、pERK1/2和Ca2+）的激活效能。结果显示，胰高血糖素样肽-1受体上不同的氨基酸位点群调控着配体的亲和力及其所激活的信号通路，配体之间和信号通路之间既有共性也有特性，说明该结构域对信号偏向转导起着重要的调节作用，从而为基于受体偏向激动原理设计趋利避害的药物提供了新的思路。

　　该研究得到澳洲国家健康与医学研究委员会、国家自然科学基金、中科院战略性先导科技专项和上海市科技发展基金的资助，论文的第一作者王明伟课题组博士研究生雷赛飞曾在中科院博士生联合培养项目的支持下赴澳大利亚研修。

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胰高血糖素样肽-1受体未激活状态的结构模型与被Exendin-P5激活的受体与Gs蛋白复合物结构