尽管两国在1946年就建立了外交关系，但由于冷战的原因，两国关系一直不睦。冷战结束后，叙利亚曾主动改善对美关系，在海湾战争期间还曾派兵参加多国部队对伊拉克的军事打击，并积极配合美国启动中东和平进程，但这一“蜜月期”并没能维持长久。“9·11”事件后，特别是美国发动伊拉克战争后，美国中东战略发生重大变化，加之叙利亚坚决反对美国的单边政策，强烈反对对伊拉克开战并要求美英尽快撤军，因此被美列入“支持恐怖主义组织”和“发展大规模杀伤性武器”两大黑名单，成了美国在中东地区继伊拉克之后重点打
压的目标之一。
早在2003年，美国会就通过了对叙实施经济和外交制裁的《叙利亚责任及黎巴嫩主权法案》，要求叙中止对巴勒斯坦激进组织的支持，停止开发大规模杀伤性武器以及中远程导弹，撤出驻扎在黎巴嫩的军队。2004年5月11日，布什签署上述法令，并宣布开始对叙实施经济制裁。去年8月以来，美又不断指责叙利亚操控黎巴嫩大选，并于去年9月2日推动联合国安理会通过了1559号决议，要求黎巴嫩在不受外来干预的情况下举行公正自由的总统选举，并要求所有外国军队撤出黎巴嫩。
一些分析人士认为，由于黎巴嫩国内宗教和政治纷争极其复杂，要调查清楚哈里里到底是被谁所杀并不容易，这可能会为美国提供一个“修理”叙利亚的极好借口。
