何大一与“鸡尾酒”疗法

　　何大一其人

　　干一件事，就要对它有真正的热爱，要从中感到快乐。我每天就像在玩，很愉快，不觉得在工作。——何大一

　　何大一，国际艾滋病研究专家，1952年出生于台湾，在台中度过了12年的童年生活之

后，随家人移居美国。在全然陌生的环境里，他依然表现出众。二十多年来，何大一一直致力攻克艾滋病的研究，他始创“鸡尾酒疗法”，同时使用多种药物有效抑制早期感染的艾滋病毒。他也因此成为《时代》周刊1996年度风云人物。《时代》周刊对何大一的评价是——为人类对抗艾滋病扭转乾坤的真正英雄。

　　鸡尾酒疗法可以将艾滋病患者的死亡率降低到20%，但是随着时间的推移，很多人开始怀疑这种疗法的有效性。2001年《时代》周刊刊登一篇评论文章，认为何大一“可能是少数几个仍然相信药物能祛除艾滋病毒的人之一”。

　　何大一博士是研究艾滋病药物卓有成就的世界级科学家。他研究的治疗艾滋病的联合抗逆转录病毒疗法，又称“鸡尾酒”疗法，是至今应用于临床的、最能有效控制艾滋病病毒、使其减慢发病速度的治疗方法。为此，他于1996年被美国《时代》周刊评选为当年的年度风云人物，并且是自1960年以来首位当选《时代》周刊年度风云人物的科学家。1996年12月，美国《科学》杂志把“鸡尾酒”疗法评为当年最有影响的十大科研突破之首，称其为对付艾滋病的新武器。

　　所谓“鸡尾酒”疗法是把蛋白酶抑制剂与其他多种抗病毒药剂混合使用，在艾滋病病毒刚侵入人体时下药，不待发病即可阻止病毒破坏人体的免疫系统，从而使患者的发病时间延后数年。当时有人认为也许两三年内艾滋病可能被治愈。自1995年该疗法使用于临床后，已经有很多患者受益。美国著名篮球明星约翰逊就是何博士的病人，他的病情始终比较平稳。

　　早在80年代初，何大一还是一名实习医生时，就注意研究一些皮肤产生不知名病变的患者。当艾滋病病毒被分离出后，人们还并不清楚它是如何破坏人体免疫系统的。而在美国加州大学主持试验室的何大一已对艾滋病问题非常关注。1995年，42岁的他即搞清楚艾滋病病毒侵害人体、破坏人的免疫系统的过程，并开始在临床应用“鸡尾酒疗法”。

　　何谓“鸡尾酒”疗法？

　　HIV是一种很难对付的病毒。它会不断地变异，每次分裂时都会犯错误，不能精确地复制遗传信息，就像打字出了错一样，没有纠错机制。而且复制很快，每天都可以产生上亿甚至上千亿的新个体，其速度是爆炸性的。这些特性可以使病毒逃脱药物的攻击。如果只用一种药物，HIV病毒只要做小小的变化就可以存活，甚至还产生抗药性，这正是鸡尾酒疗法的基本原理。——何大一

　　自80年代艾滋病被发现以来，人们一直在苦苦寻求能征服这一“恶魔”的良策，可是十多年来世界各国尽管不惜投入大量的人力物力，先后研制了十几种疫苗和近百种药物，但迄今尚未发现一种治疗艾滋病的特效药。作为治疗艾滋病的新武器，华裔科学家何大一教授所提出了“鸡尾酒”疗法一经公布就立即轰动了整个医学界，各地媒体竞相报导，世界各国的科学家也给予了它很高的评价。鉴于他的突出成就，美国著名的《时代》周刊将他选为封面人物。

　　大家可能对鸡尾酒并不陌生，这是西方人非常推崇的一种饮酒方式，将几种不同风格的酒调在一起，品尝起来则有别一番特别的感受。何大一教授将他的这种治疗方法形象地命名为“鸡尾酒”疗法与此也有相似的含意：就是同时使用3—4种药物，每一种药物针对艾滋病毒繁殖周期中的不同环节，从而达到抑制或杀灭艾滋病毒，治愈艾滋病的目的。艾滋病的治疗之所以困难，一个重要的原因就在于艾滋病毒并非一成不变，在传播和繁殖的过程中它常常发生一些结构和功能的变化，这时即使使用原先可能很有效的药，此时也不管用了，导致病毒可以继续在体内大量繁殖。而采用3—4种药物进行组合治疗的“鸡尾酒”疗法，由于作用于艾滋病毒感染的各个环节，其疗效大大提高了。临床治疗的效果也非常鼓舞人心：治疗几星期后，10名病人中的7人身体状况明显好转，持久低热没有了，身上的溃疡消失了，精力充沛起来，更神奇的是血液中竟已查不出艾滋病毒的踪迹！因此在遭受了十几年的恐惧和绝望后，人们总算看到了一线求治的希望。

　　鸡尾酒疗法的产生

　　如果你了解这种病毒你就会知道，它是以每天10亿个以上的速度在人体中繁殖、变异，即使是在疾病的潜伏期。如果你只用一种药，身体里很快就会产生抗体，药物很快就会丧失效用。所以必须根据病情，将几种药物联合使用。——何大一

　　HIV是导致艾滋病(AIDS)的病毒，自上世纪80年代被发现以来全世界已有5300万人受到感染，由于没有特效药，已有2000多万人死亡。艾滋病的重灾区在非洲，中非和南非感染比例高达10%，高感染率和发病率使那里的人均寿命下降，给社会和经济带来重大的灾难。HIV属于逆转录病毒，是球型结构的小颗粒，颗粒里面是病毒的基因，表面有两层脂质包膜，上面有gp120和gp41两个表面蛋白，对病毒的感染起关键作用。在病毒感染靶细胞的过程中，这两个表面蛋白介导病毒进入人体细胞，随后通过逆转录酶在细胞浆中将病毒的RNA转录为DNA，完成遗传物质向细胞的传递。每个被感染的细胞可以释放出1万个病毒颗粒，在病毒释放过程中将靶细胞杀死。经过对病毒生存周期的了解，科研人员发现抑制病毒在人体复制的蛋白酶和逆转录酶是抗病毒治疗的两个关键环节。感染初期，病人血液中的HIV直线上升，前三四周中往往表现为感冒症状。随着症状的缓解体内病毒水平下降，保持在一个相对平衡的状态。平衡态的高低决定着今后发病迟早。为什么病毒在体内的平衡态可维持几年甚至10年以上，何大一认为，所谓“平衡”期间病毒的产生与清除量应该是相等的。

　　1994年抗艾滋病病毒的药物出现了，这就是抗蛋白酶抑制剂。这个药物为何大一在全世界范围内研究抗艾滋病病毒活性提供了实验工具。临床应用发现，用药后阻断了病毒感染新的T淋巴细胞，病毒在血液中的平衡态被打破，血中的病毒颗粒快速下降。一年后他们又对血中的感染或没感染HIV的细胞数进行数理模型计算，结果惊奇地发现，血液中艾滋病毒颗粒的半衰期仅有30分钟，每一天半体内被感染的细胞就被更换一半。这个准确数据说明了为什么用药后血浆中病毒下降得如此之快。

　　尽管HIV在体内半衰期很短，但每个病人每天产生的病毒高达1010—1012，大量的病毒一边被清除一边又产生，而且新病毒在复制过程中会产生很多可以逃避药物治疗的变异株。这使何大一想到，单一药物治疗可很快产生抗药性，应该针对艾滋病病毒感染人体的不同环节，用三种或三种以上的药物，如抗病毒蛋白酶药物、抗病毒逆转录药物等，即通过联合用药提高治疗效果。

　　“鸡尾酒”疗法就这样诞生了。鸡尾酒是西方人非常推崇的一种饮酒方式，将几种不同风格的酒调在一起品尝，获得另一番感受。何教授形象地借此命名了多种药物混合治疗艾滋病的疗法。“鸡尾酒”疗法应用于临床后，果然有70%—80%的病人体内病毒随着治疗下降，一时间全世界为之欢欣鼓舞。1996年，何大一因此被美国《时代》周刊评选为本年度风云人物；2001年1月美国时任总统克林顿向他颁发了“总统国民勋章”。

　　“鸡尾酒”疗法的局限性

　　面对数千万感染者，“鸡尾酒”的成就显得微不足道。——何大一

　　剔除体内残留细胞成为治疗关键“鸡尾酒”治疗发挥了很大的作用，至少可以使患者发病时间延后数年，近年美国艾滋病死亡逐年下降就是证明。但是他们很快发现，“鸡尾酒”疗效不是100%，病人必须长期服药，而不能得到根治。长期服药会造成包括脂质营养不良、背腹部脂肪异常堆积、血脂浓度异常升高等毒副作用，其中最严重的是肝衰竭和糖尿病。另外每年每人约1.2万美元的昂贵药价，令绝大多数病人望而止步。

　　“鸡尾酒的局限性主要表现在：对早期艾滋病病人相当有效，但对中晚期患者的帮助不大，因为这些病人的免疫系统已被艾滋病毒不可逆性地破坏了；此外此疗法的花费也甚高，并非一般人所能承受。何大一教授说：“药物治疗的确非常困难，不仅服用方法复杂，有副作用，而且价格昂贵，由于鸡尾酒疗法是各种药物混合服用，所以副作用的大小要看患者具体在吃什么药。有些药物在服用的头几个星期，会让病人做非常逼真的噩梦，不少人对此非常害怕。还有一种副作用被称为脂肪流失，病人面部和手臂的脂肪组织会流失。但如果停止服药，即使还剩下0.001%的病毒，病毒也会卷土重来。最终还是需要研制出艾滋病疫苗。”

　　此外，“鸡尾酒”疗法虽然能够消灭人体内的大部分艾滋病病毒，但是，仍有很少的病毒隐藏在淋巴结内。据有关资料介绍，何大一去年已经在动物试验中发现，人体免疫系统T细胞中的CD8可以强有力地对抗艾滋病病毒。T细胞是人体免疫系统中对抗艾滋病的武器之一。在以往的治疗中，医生们为了评价艾滋病病毒感染者免疫力变化情况，只注意了T细胞中CD4的含量。“鸡尾酒”疗法也正是力图抓住患者感染后的最佳时机，设法增加患者体内的CD4，以重建或部分地重建患者的免疫系统。但是，最近的发现证明，T细胞的另一个重要标记CD8才是能强力对抗艾滋病病毒的利器。虽然如此，人们依然看到了希望的曙光。当然，要真正找到控制这种病的方法还有很长的路要走，但相信科学家们不会让人们等的太久。

　　人类究竟能否找到治愈艾滋病的法宝

　　其实艾滋病是完全可以预防的，它的蔓延更可以防止，知识就是力量，媒体的知识传播是非常有效的手段。——何大一

　　从“鸡尾酒疗法”问世至今又过了5年，对于每天有近16000人感染艾滋病病毒、全球死于艾滋病的人已超过1400万的现状，全世界都非常焦虑。今后10年可能感染人数上升得更快，假如不尽早研制出彻底治愈艾滋病的药物，感染者将在5—10年间死去。

　　何大一博士说，近10年来疫苗研究有了很大进步，虽然药物和疫苗的研制前景都很有希望，但是治疗艾滋病的药物非常昂贵，对人类最为有效和省钱的办法当然是研制疫苗。现在世界上很多科学家都在进行疫苗研制工作，他的实验室研制疫苗的工作也占到总体工作量的一半以上。

　　艾滋病病毒进入人体需要利用靶细胞上的CD4分子，但他们注意到，治疗早期病毒量下降较慢，由此推断CD4阳性的T淋巴细胞之外，存在第二个细胞群体对病毒产生影响。更糟糕的是几乎所有病人在停药后都会出现反弹，这说明，HIV在体内的存在是持续的，其中最重要的是发现了第二个细胞群体中有一部分被感染的细胞处于静止期，半衰期长达3—4个月，停药后马上在血液中大量产生病毒。从体内剔除这种细胞成为治疗的关键，也是目前研究的最大难点。

　　现在美国和西欧市场上有17种酶类药物，都是针对蛋白酶和逆转录酶的。人们还在积极研究其他具有强抗病毒活性的药物。何教授介绍，艾滋病疫苗研究也在世界范围内积极开展，在他的实验室研制疫苗的工作占到总体工作量的一半以上。除为未感染者提供防御外，他希望疫苗能在体内病毒水平较低的时候，协同治疗药物抑制病毒的反弹。

　　作为华人，何大一说自己对传统的中医药非常有信心，几次中国行使他与中国医科院、解放军302医院等几个研究单位建立了合作研究，目前从中药的提取物到小分子的研究都十分活跃，有很多中药药品已经寄到他在美国的实验室。他说，特别是对病毒进入细胞的步骤正在进行进一步研究，他很有信心结合中西医两方面优势找到抗病毒的药物。“我是中国人，我是科学家。中国现在有这种需要，我当然应该回来帮忙，跟大家一起合作，做些事情。”何大一这样说。