人菌大战百年简史
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NDM-1“超级细菌”的出现让人们再次对抗菌药物投以关注的目光。从某种意义上说，这是人类对抗这些危险的寄生者的最终工具了。不过，从人类的漫长抗菌史来看，在这个战场上，人类的胜利一直都只是暂时性的。抗菌药的原理是什么？细菌的抗药性又是怎么回事？下面就让我们一一道来。
误解 消毒剂不是抗菌药
要防止“超级细菌”流行，就一定要搞好个人卫生，用消毒剂杀死体外的超级细菌。既然是“超级细菌”，为什么会那么容易被消毒剂杀死呢？这是因为消毒剂和抗菌药完全是两码事。
消毒剂是用来杀死物体和人体表面的细菌的。它们大多数对包括人在内所有生物体都有毒杀作用。看看消毒剂的种类吧：苯酚、乙醇、漂白粉、福尔马林……这些都是对人体有毒的东西，有些毒性还相当大。那为什么它们杀死了细菌没有杀死人呢？原来，人没被消毒剂弄死全凭“个儿大”。暴露在物体表面上的细菌呈平面分布，体积非常微小，只要少量的化学药品就可以杀灭。而人类的皮肤表面有着死细胞组成的角质层，厚度约1毫米，可以挡住少量的毒物。而细菌就要小得多，一般直径只有0.5微米，相当于人体皮肤角质层厚度的1/2000。如果在皮肤上涂上0.5毫米厚的酒精，细菌的感受就相当于一个人浸在1700米深的酒精里。
而抗菌药需要人吃进体内，这就要求把对人体的活细胞的杀伤降到最低。所以，可以用酒精杀死体外的细菌，但是靠喝酒杀死体内的细菌可万万不行，必须要找到一些非常精巧的方法。
起源 磺胺、青霉素是先锋
说起抗菌药，不能不提到第一种投入使用的抗菌药———磺胺。磺胺类药物是指具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物的总称。最早的磺胺却是染料中的一员。
在磺胺问世之前，医生们对于炎症，尤其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等，都毫无办法。1932年，德国生物化学家多马克（Gerhard Domagk）在试验过程中发现，一种名为“百浪多息”的红色染料对感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。随后在其他动物身上所做的实验也都取得了成功。这时，他的女儿得了链球菌败血病，奄奄一息。他决定使用“百浪多息”，拼死一搏，结果女儿得救。
有意思的是，“百浪多息”只在人和实验动物的体内才能杀死链球菌。法国巴黎巴斯德研究所的特雷富埃尔和他的同事断定，“百浪多息”一定是在体内变成了对细菌有效的另一种东西。于是，他们着手对“百浪多息”的有效成分进行分析，分解出“氨苯磺胺”。
磺胺类药主要作用是抑制细菌的繁殖，但对人体也有相当大的副作用，结石就是一大问题。磺胺药在尿液中的溶解度很小，容易在肾小管、肾盂、输尿管、膀胱等处形成结晶。磺胺还可能导致药物蓄积性中毒。
1929年，英国学者弗莱明发现了青霉素。目前所用的抗生素大多数是从微生物培养液中提取的，有些抗生素已能人工合成。
方法 四大狠招除细菌
抗菌药为了专杀细菌少伤人，需要“又准又狠”，它们对付细菌一般有四大狠招。
首先是“破壁亡身”。有些药物可以抑制细菌细胞壁的合成会导致细菌细胞破裂死亡，以这种方式作用的抗菌药物包括青霉素类和头孢菌素类，哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这些药物的影响。比如说青霉素的结构与细菌细胞壁中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可以假冒后者，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障。
其次是“透膜致漏”。除了破坏细菌的细胞壁，抗菌药还能破坏细菌的细胞膜。一些抗菌药与细胞的细胞膜相互作用而影响膜的渗透性，这对细胞具有致命的作用。以这种方式作用的抗生素有黏菌素和短杆菌素。比如说黏菌素与细菌细胞膜接触时，其亲水基团与细胞外膜磷脂上的磷酸基形成复合物，而亲脂链则可立即插入膜内脂肪链之间，因而解聚细胞膜结构。简单说，就是黏菌素充当“小三”，把原本亲密的细胞膜一家人拆散了。最终的结果是膜通透性增加，使细菌细胞内的重要物质外漏而造成细胞死亡。
第三是“‘蛋’尽粮绝”。有些抗菌药能干扰细菌蛋白质的合成。比如氨基糖苷抗生素会引起细菌的“mRNA”密码误读，从而抑制细菌的蛋白质活体合成。
最后一招是“断子绝孙”，即通过抑制细菌核酸的功能而阻止了细胞分裂所需酶的合成，让细菌不能增殖。以这种方式作用的抗生素包括萘啶酸和二氯基吖啶。
抵抗 细菌“研制”耐药性
一把锁有一把钥匙，任何一种杀菌药也都有破解的钥匙。当然，细菌没有生化实验室可供进行科学研究，但它们的长处是可以迅速繁殖，而且基因很简单，变化可以非常迅速。在这种迅速的繁殖和变化中，各种“钥匙”不断产生，很有可能正好有一把钥匙能够打开“锁”。更何况，细菌还能通过质粒互相交换基因，从而“不劳而获”地获得其他细菌产生的抗药基因。
细菌“偶然找到”的对付抗生素的有很多种，最厉害的一招就是细菌产生一种物质使抗生素分解或者失去活性，比如NDM-1产生的金属-β-内酰胺分解酶，可分解β-内酰胺环结构，从而使绝大部分抗菌药失效。
其次是做重点防护。所有抗菌药都是对细菌“攻其一点，不计其余”，有明确的“标靶”。于是，有些细菌也学会了“重点防护”。细菌内部的变化使抗生素的作用靶点的结构发生变化，使抗菌药物无法发挥作用。比如，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌改变了原先可以和甲氧西林结合的蛋白质细微结构，让它既可以发挥生理作用，又不至于“勾挂”上甲氧西林，从而保命。
此外，有些细菌改变细胞膜渗透性，或者其他的特性，使抗菌药物无法进入细胞内；有些细菌会产生一种主动运输方式，将进入细胞内的药物泵出至胞外；还有些细胞会用“菌海战术”来对抗药物。
虽然细菌不断在产生“钥匙”，但人类也在不断造“新锁”。在科学研究中，新的生物产物或新物种发现，或者新的化学方法合成、半合成的新型化合物的发现都可以带来一些新的化合物，在研究它们的制剂功能或者作用机理时，便可能找到其抗生素性质的一些新作用。新的天然或者合成的抗生素制剂不断产生，目前已知已达上万种。对于NDM-1超级细菌来说，目前尚未发现NDM-1基因的作用机制，但随着对其有更深层的了解，研究专门有针对性药物也并非不可能。
【链接】
抗菌药杀不了病毒
很多人分不清楚“病菌”和“病毒”这两种东西，往往在生病之后，胡乱用药。比如很多人会在得了流感以后吃抗生素。但包括流感在内的很多病并非由细菌引起，而是由病毒引起。抗菌药对病毒是无效的。
细菌和病毒是完全不同的两种事物。病毒则只具有最简单的蛋白质及核酸结构，可以进行遗传复制，但它本身无细胞结构，缺乏完整的酶系统，必须依赖寄主的细胞和酶而复制繁殖。前面说了，抗菌药可以通过破坏细菌的细胞壁、细胞膜、干扰其蛋白质合成等方法“杀死”细菌，但病毒没有这些东西，所以基本上没法通过内服药物“杀死”它。
但是还是有能够抗病毒的药，基本方法也是伪装成病毒复制过程中需要的酶，用对它没用的东西代替有用的，让它复制的速度大大减慢，术语叫“降低其活性”。很多抗病毒药都具有相当大的毒性，比如碘苷有致畸、致突变等危害，所以抗病毒药的应用并不如抗菌药普遍。
新知专题采写/本报记者 刘铮
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