新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染引起的肺炎（COVID-19）疫情已被世界卫生组织列为国际关注的突发公共卫生事件，并在3月11日将其危害程度定义为全球“大流行”。但目前仍没有研制出特效疫苗和抗病毒药物。病毒肆虐之下，寻找治疗新冠肺炎的高效、低毒的药物仍是目前我国乃至世界范围内对抗新冠病毒的当务之急。

今天，华东理工大学药学院/上海市新药设计重点实验室李洪林团队和武汉大学病毒学国家重点实验室徐可团队合作，在生物预印本网站bioRxiv上发表题文章，报道了一类的抗新冠病毒肺炎候选药物和老药品种。

在此项研究中，研究团队发现并验证了宿主细胞的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂能够通过抑制病毒复制和调节免疫两种途径发挥广谱抗病毒药效，发现了老药来氟米特（Leflunomide）和特立氟胺（Teriflunomide）可满足目前冠状病毒肺炎临床急需；同时，新设计的候选药物S312和S416也有望开发成为抗RNA病毒的特效新药，为将来冠状病毒及其它急性RNA病毒的感染性疾病防控战做好了候选药物的储备。

抗病毒药物可分为两大类：直接作用于病毒自身的抗病毒药物（DAA）和靶向宿主因子的抗病毒药物（HTA）。由于DAA药物具有病毒特异性，已有的DAA药物对新发病毒的治疗效果受限或完全无效，而重新研发新的DAA药物也是“远水解不了近渴”。相比较而言，靶向宿主因子的HTA药物在控制新病毒疫情上具有明显优势，病毒是寄生生物，必须依赖宿主复制，HTA药物不仅可有效抑制病毒核酸的快速复制，还能对抗病毒耐药突变，做到“以不变应万变”。

李洪林团队和徐可团队联合攻关，在靶向宿主的广谱抗病毒候选药物研究方面取得了重要进展。李洪林团队前期发展了多种药物设计方法，针对嘧啶合成的关键酶DHODH，设计了两个新型强效候选药物S312和S416，联合徐可团队研究并验证这两个候选药物与已有DHODH抑制剂——来氟米特和特立氟胺的抗病毒药效进行比较。结果显示，该系列抑制剂对多种RNA病毒都具有广谱抗病毒活性，且S312和S416体外抗病毒效果均优于特立氟胺。

值得一提的是，在开展此项研究的过程中，正值国内新冠肺炎疫情暴发。此前，媒体多次报道了来自美国的新药瑞德西韦在治疗新冠肺炎的作用。而研究结果表明，来自中国实验室的两个候选药物S416和S312抗新冠病毒EC50分别为0.017 μM和1.6 μM；S416细胞试验抗病毒作用比瑞德西韦（EC50=0.77 μM，SI>129.87）强45倍；比氯喹（EC50=1.13 μM, SI>88.5）的活性强60余倍，是目前已报道的体外抑制活性最强的抗新冠病毒候选化合物。

相比核苷类药物的抗病毒多巧妙地采用“移花接木”策略（如核苷类似物样的假原料被掺入病毒基因组，导致病毒基因合成终止），合作团队设计的候选药物的抗病毒机制则是“釜底抽薪”，即阻断嘧啶碱基的从头合成过程，直接切断病毒RNA合成的原料供应。该候选药物前期已经完成初步毒理和药代试验，具有良好的成药性，获得国家“十三五”新药创制重大专项支持，作为新型抗流感候选药物正在开展临床前研究。

此项研究同时明确，鉴于老药来氟米特和特立氟胺已在临床上广泛用于类风湿性关节炎、狼疮性肾炎、多发硬化症等多种自身免疫性疾病的治疗，与糖皮质激素、羟氯喹、甲氨蝶呤等免疫抑制剂相比，来氟米特的副作用较少，可长期服用，安全可靠；且此类药物作用机制及药效明确，作为临床急用，合作团队已建议武汉大学附属人民医院开展来氟米特在新冠病毒肺炎中度和重症病人中临床试验研究，并已在中国临床试验中心完成注册申请。

此项研究受到了国家重点研发计划——国家自然科学基金项目及国家“重大新药创制”科技重大专项的资助。

新民晚报记者 张炯强

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