《IDF世界糖尿病地图(第10版)》指出，全世界每4名糖尿病患者中就有1名来自中国。
“中国有一亿多糖尿病患者，要让他们得到更好的药物治疗，关键要靠我们中国制药人!”这是上海仁会生物制药股份有限公司首任首席科学家孙玉琨教授的梦想和目标。2016年12月，仁会生物自主开发的中国糖尿病治疗领域第一个创新药——贝那鲁肽成功获批，标志着中国制药人向着目标迈进了关键的一步。
贝那鲁肽是全球第一个与人源氨基酸序列100%相同的GLP-1类药物。因其独特的结构，相比其他GLP-1受体激动剂具有更好的长期安全性，并且针对中国糖尿病患者餐后血糖突出的患病特点，降低餐后血糖效果更好。
为什么是贝那鲁肽
贝那鲁肽的成功开发始于20多年前的一场尝试。
孙玉琨教授曾任中科院生化所基因工程中心副主任，是中国“人工合成牛结晶胰岛素”参与科学家之一，曾两次荣获国家自然科学一等奖(集体)、国家科委“七五”攻关重大科技成果奖、上海市重大科技成果一等奖、中科院二等奖、农业部二等奖等重大奖项。
当时，上海华谊(集团)公司正计划投资生物创新药，发挥上海的人才高地、技术高地优势，做中国人自己的新药。1999年1月，仁会生物前身——上海华谊生物技术有限公司成立，隶属上海华谊集团，聘请孙玉琨教授担任首席科学家，带领公司课题组专注基因工程多肽药物的研发工作。
虽然深知糖尿病作为慢性疾病开发门槛很高——药物品种多，竞争激烈，长期安全性更重要——集团领导还是表示大力支持，并且委派刚刚留英归国的国务院特殊津贴专家伍登熙博士担任公司董事长、总经理，共同推动研发工作进展。
在孙玉琨教授和伍登熙博士的带领下，一群年轻的博士硕士设计合成了上百个不同氨基酸序列的肽链，这其中就包含贝那鲁肽。经过初步的筛选，大部分肽链都有生物活性，该如何选择呢?
当时美国和欧洲有少数几家大药厂也将GLP-1作为开发靶点，但是也都处于临床前研究阶段，发表的研究结果也不多，很难找到参考和借鉴。不仅如此，国外很多专家都认为人源GLP-1很难成药，因为其在血液中的半衰期只有2分钟左右。
孙玉琨教授分析：从生物学上看，没有抗原就没有抗体，与天然结构完全一致的药物，抗体产生的几率很小。而糖尿病病程长，药物使用可能伴随患者终生，完全按照人源序列进行设计，可以避免中和抗体产生，同时也能避免药物蓄积，在很大程度上可以带来更好的安全性。
但是有效性呢?当时国内缺乏2型糖尿病动物模型，仁会生物经过无数次摸索，找到了可以测定糖耐量异常的动物，并申请了专利。虽然在这种模型上，贝那鲁肽显示了皮下注射后的良好降糖效果，但这毕竟不是国际公认的模型动物，心里很是忐忑。
终于，一次会议上得知国内某研究机构从国外引进了一个典型的2型糖尿病模型动物。仁会生物第一时间找上门，并预定了国内繁殖的第一批。电话通知可以提供老鼠时，立刻派人派车把这几个小宝贝迎进门。注射药物后，不仅看到降糖有效，还观察到小鼠糖尿病三多一少现象明显减少，毛色鲜亮，活泼爱动。这极大增强了公司选择全人源GLP-1即贝那鲁肽的信心。
基因工程串联技术全球领先
选择了贝那鲁肽只是万里长征第一步，如何将它以合理的成本、合适的规模生产出来是公司必须要跨的第二道坎。
如果使用教科书上的基因工程技术，对于贝那鲁肽这样长度的肽链，必须把它和一个十倍于它大小的蛋白连接起来，才能保证稳定表达。表达完成后，还要把它分毫不差地剪切下来，这就带来表达量极低(小于10%)、难以分离、杂质难以控制等一系列问题。
因此，全世界的科学家们一直在努力探索新的基因工程构建方式，试图解决这一瓶颈。其中，基因工程串联技术便是科学家们关注的热门技术之一。仁会生物的基因工程串联技术是迄今唯一获得美国、英国、德国、法国、意大利、瑞典、丹麦、日本、韩国、加拿大、澳大利亚、巴西、印度等国家发明专利授权的，也是迄今唯一产业化的基因工程串联技术。
说起这项发明专利在欧洲的授权，还有一段故事。2002年，当这项专利申请递交到欧洲专利局时，公司被明确告知拒绝授权。理由是国际糖尿病巨头诺和诺德公司也曾经提交过串联表达技术的专利，但被认为缺乏创造性，已经拒绝了，因此仁会生物的专利申请也不能通过。
但是中国的科学家就是有一种不服输的精神。公司将仁会生物和诺和诺德不同技术路线得出的实验数据进行了详细对比，向欧洲专利局提交了答辩材料，并最终获得了授权。
新药专项，雪中送炭
基于贝那鲁肽Ⅱa、Ⅱb期良好的临床研究结果，2008年，公司启动了贝那鲁肽Ⅲ期临床研究。创新药企业由于开发周期长、投入大、风险高，因此经常面临资金链断裂的问题。那时国内资本市场远没有现在发达，融资也非常困难。
公司面临着严重的考验，一方面由于资金压力大，Ⅲ期临床进展很慢;另一方面，从全球市场来看，美国FDA已经批准了一个GLP-1受体激动剂，贝那鲁肽已经进入Ⅲ期，处于全球第一梯队，必须争分夺秒地推进研究进展。
贝那鲁肽Ⅲ期临床研究由中日友好医院李光伟教授牵头。当时，由于资金的问题很多医院都不愿意参加临床研究。李光伟教授得知了公司困境后，迅速组织召开了一次会议，由他负责邀请一些在费用方面有困难的专家。
会上，李光伟教授跟在场的专家们动情地说：“贝那鲁肽是中国人自己开发的新药，之前我们内分泌从来没有过，我们中国得有自己的创新药，得有自己的临床研究。我就收这么点儿临床观察费，你们谁也不能超过我，谁也别去跟他们谈价钱。我们一起支持中国的企业，不然中国药企永远也赶不上国外药企，中国老百姓永远得吃进口药!”这一席话不仅使企业方热泪盈眶，更是打动了所有专家，Ⅲ期临床研究总算启动起来了。
可随后的资金需求也不少，包括实验物资、CRO服务、检测费用等等。就在焦头烂额之际，国家推出了重大新药创制科技重大专项，仁会生物获得了贝那鲁肽Ⅲ期临床研究支持，并得到了上海市政府的配套资金。这两笔资金无疑是雪中送炭，帮助仁会生物顺利地完成Ⅲ期临床研究，并达到实验终点。
贝那鲁肽的成功面市并最终实现产业化，不仅是仁会生物的科学家们二十年不懈努力的成果，也是中国具有家国情怀的专家们无私支持的结果，更是我国集中精力办大事的政策优势体现。因此，仁会人始终牢记坚持创新、服务病患的初衷，并为此不懈努力。
不忘初心，心系病患
贝那鲁肽应用于临床治疗后，不负众望，体现出了良好疗效：不仅显著降糖，也能显著降低体重，全面改善患者的三高状况。目前，已有数万患者使用过贝那鲁肽。
贝那鲁肽注射液
有的患者有严重的胰岛素抵抗，大剂量胰岛素使用也不能很好降糖，不停住院、出院，血糖一直得不到很好控制，使用贝那鲁肽后，不仅血糖控制好，胰岛素使用剂量也大幅下降;有的患者多年肥胖、“三高”，上楼都要人搀扶，用药后摘掉了“三高”的帽子，给医生发去了陪孙子荡秋千的照片……尤为令人惊喜的是，对于一些患病时间不长的患者，使用贝那鲁肽一定周期后可以彻底停药，依然能保持良好的血糖控制，这是糖尿病患者治疗的新希望。
新药在研究阶段，科学家们面对的是冷冰冰的仪器设备和数据，新药进入临床应用阶段，面对的则是一个个鲜活的生命，责任重大。这样的责任激发仁会生物全身心地投入到更多的新药开发中，不断给患者带来新的希望。
(来源：新视线)
