我国是胃癌大国,并且多数的患者在确诊时就已是晚期。以往,晚期胃癌的治疗主要以化疗为主,患者的预后并不理想。如今,PD1靶向治疗和PD1免疫治疗的应用使得晚期患者拥有了更多的治疗选择及更佳的预后。
“结果出来了,是胃癌晚期。”
“有没有检查错啊,医生!我就是肚子痛,怎么就胃癌晚期了呢!”
胃癌的早期症状不明显,等到症状明显时,病情已经进展到了晚期。这也是我国多数的胃癌患者在确诊胃癌时就已经是晚期的原因之一。
那么晚期胃癌如何治疗?这就让我们一起来看看晚期胃癌PD1治疗的“前世今生”。
01 前世丨胃癌传统治疗时代
1881年:实现胃癌“第一切”
1881年 Billroth 成功地为1位胃癌患者进行了胃切除术,至此揭开了外科手术治疗胃癌的新篇章[1],到目前为止,手术治疗仍是胃癌治疗的重要手段。
胃癌的手术治疗可以分为根治性手术和姑息性手术。根治性手术需要将胃部的病灶完整切除,并进行附近淋巴结清扫,可以达到根治并提高生存率的手术方式。
研究显示,早期的胃癌患者进行根治性手术之后的5年生存率可以达到90%[1]。
是我国早期胃癌患者的占比很低,仅有约20%,大多数的患者确诊时就已是晚期[2]。
晚期胃癌常因局部浸润、淋巴结转移、腹膜扩散和远处转移等因素失去根治性手术的机会,因此通常只能采取姑息性手术。
那使用姑息性手术的目的是什么呢?
举了例子,部分晚期胃癌患者会因为肿块过大而产生梗阻,进而导致患者出现吃不下饭、呕吐等情况。此时进行姑息性手术就可以减轻肿瘤负荷,减少梗阻等并发症的发生。
可见,姑息性手术并不以延长患者生存为主要目的,而是旨在提高患者的生存质量。
因此对于晚期胃癌,治疗并不以手术为主,而是常常采用以药物治疗为主的综合治疗。
20世纪60年代:揭开化疗序幕
对晚期胃癌进行化疗是在20世纪60年代,单药有效的化疗药物包含氟尿嘧啶、顺铂以及蒽环类药物等,但采用单药化疗疗效不佳。于是为了提高化疗疗效,临床工作者多采用两药或三药联合的方案进行治疗。[3]
有研究显示,晚期胃癌患者如果不进行任何的治疗,中位总生存期(OS)仅为3-4个月;而接受规范化疗的患者,他们的中位OS可达到1年[3]。
相比之下,进行规范化疗后晚期胃癌患者的生存期得以延长,但是总体而言,晚期胃癌的预后仍较差。
同时,由于化疗药物的选择性差,难以准确地作用在肿瘤细胞上,而是会误伤某些正常细胞,导致脱发、恶心呕吐等各种副作用的产生,降低患者的生存质量,导致有部分患者因此放弃治疗。
02 今生丨PD1胃癌治疗新时代
2010年:PD1靶向治疗为晚期患者提供新选择
2010年以后,PD1靶向治疗逐渐在癌症治疗中广泛应用。ToGA 试验更是奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌一线治疗的地位。
ToGA 试验对比了曲妥珠单抗联合化疗与单独化疗在HER2阳性晚期胃癌中的疗效,结果显示,与单独化疗相比,曲妥珠单抗联合化疗方案提升了患者的生存时间(13.8个月 vs. 11.1个月)[4]。
靶向药和化疗的联合应用相比单纯化疗,确实让晚期胃癌患者的预后得到了一定程度的提高。
然而,许多靶向药的使用有一定的“门槛”,例如抗HER2靶向药曲妥珠单抗需在HER2阳性的胃癌患者身上才能有明显的获益,而在我国胃癌的HER2阳性率为8.8%[5],也就意味着极大部分患者的用药方案仍旧是化疗。
2014年,在晚期胃癌的二线治疗中,抗血管靶向药雷莫西尤单抗联合化疗较单纯化疗改善了患者的生存时间(9.6个月 vs. 7.4个月)[6]。
虽然抗血管靶向药联合化疗使晚期胃癌患者的预后得到了一定程度的提高,且使用的患者并不需要存在其他特定靶点的突变,但目前却是多用于后线治疗。
如何让更多的晚期胃癌患者在一线就能获得最佳疗效?科学家和临床工作者的努力已见成效。
2020年:PD1肿瘤免疫治疗突破患者1年生存瓶颈
直到2020年,PD1免疫治疗药物正式在晚期胃癌患者身上得以应用,随后便从后线到一线、从单药到联合逐步占据晚期胃癌治疗的主阵地,可见实力非一般。
就以不久前获批胃癌一线适应症的信迪利单抗为例。在随机、双盲、多中心III期临床研究——ORIENT-16中,对比了信迪利单抗联合化疗和安慰剂联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的疗效。
结果显示,信迪利单抗联合化疗显著降低患者的死亡风险,并实现患者的中位OS显著延长至一年半以上的重大突破(CPS≥5人群:18.4个月 vs. 12.9个月;总人群:15.2个月 vs. 12.3个月)[7]。
基于此,信迪利单抗获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于不可切除的局部晚期、复发或转移性胃及胃食管交界处腺癌的一线治疗。
当然,除了信迪利单抗以外,还有多数的免疫药物同样能够使晚期胃癌患者获益。随着免疫治疗发展的不断成熟,在胃癌治疗中的应用也更加广泛,让不存在特殊靶点突变的患者也能摆脱单纯化疗的困境,让更多的胃癌患者重获新生。
对于PD1肿瘤免疫治疗的抗癌疗效,许多人都深信不疑。但是有的人却会有一种“好东西放最后”的习惯,认为PD1免疫治疗可以作为治疗的底牌,等到其他疗法无效之后再用。但是无论是临床研究还是真实世界均证实,早用PD1免疫治疗获益更长久[8]。所以若是条件允许的情况下,PD1肿瘤免疫治疗早用早受益。
虽然晚期胃癌的预后不及早期胃癌,但也并非是“无药可治”的绝症。随着我们对胃癌认知的不断加深、技术的不断发展,晚期胃癌的治疗不再局限于手术与放化疗,而是有了更多更好的新疗法可以选择,并帮助延长患者的生存期,晚期胃癌患者“带瘤生存”一样可以活得精彩。
参考来源:[1]张采,朱正明.腹腔镜在胃癌诊治中的应用进展[J].重庆医学,2019,48(06):1006-1009.
[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.胃癌诊疗指南(2022年版)[J].中华消化外科杂志,2022,21(09):1137-1164.
[3]徐瑞华,滕开原.晚期胃癌化疗进展[J].癌症,2009,28(10):1108-1113.
[4]Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-697
[5]孙克然,吕慧芳,王赛琪,陈小兵.HER2阳性胃癌研究进展[J].中国医药导报,2020,17(30):33-36+58.
[6]Wilke H,Muro K,Van Cutsem E,et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma ( RAINBOW ) : a double-blind,randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol,2014,15( 11) : 1224-1235.
[7]Xu J, Jiang H, Pan Y, et al. LBA53 Sintilimab plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (ORIENT-16): First results of a randomized, double-blind, phase III study. Ann Oncol 2021;32:S1
[8]周承志.真实世界肺癌免疫治疗的有关问题和思考[J].国际呼吸杂志,2021,41(05):325-331.
(来源：新视线)
