靶点扎堆、创新内卷、资本寒冬,Biotech 们寻求「活下去」,更寻求转型 Biopharma「活得更好」。
Biotech 的目标相同,但打法各异。可不管使出怎样的招数,几乎没有任何一家能复制百济神州大肆烧钱的「高举高打」发展模式。
不是每家 Biotech 都能进化为 Biopharma,也不是谁都有条件或者运气活成百济神州。那么,百济神州的发展又带来了哪些启示?
资金端启示:「自研+授权」两手抓,保持充沛资本补给
现金流,是决定创新药企生死存亡的命脉。尤其是在资本寒冬、融资困难的背景下,许多 Biotech 的现金流已经难以为继。
但这对于百济神州而言,资金不仅来得「轻松」,而且「财大气粗」。
百济神州发展历程
来源:公司官网、中泰证券研究所众所周知,创新药企解决资金问题的方法,大体分为两种:一种来自企业内部,通过在海内外市场销售或对外授权产品(License out)获得收入;另一种来自企业外部,从一级市场投资方或者二级市场中拿钱(定增、配股融资等)。
「财大气粗」的百济神州,解决资金问题的方法覆盖以上两种。
在产品销售方面,百济主要采取「自研产品+授权许可产品」双轮驱动策略获得收入。
一方面,通过自主研发替雷利珠单抗、泽布替尼和 PARP 抑制剂百汇泽等基石产品,实现单药销售和联合用药销售;另一方面,与国内外药企开展产品授权、共同开发、承担相关产品的在华商业化运营等合作模式,实现产品线协同互补,扩大销售规模,例如目前 16 款商业化产品中,就有 13 款来自诺华、百时美施贵宝等药企的授权许可药物。
此外,百济还通过对外授权产品获得收入。例如,将替雷利珠单抗和在研 TIGIT 抑制剂欧司珀利单抗在北美、日本、欧盟等多个国家和地区的开发、生产和商业化权利,分别以高达 22 亿美元、28.95 亿美元的总交易金额授权给诺华,以此获得首付款、里程碑款以及产品销售特许使用费等收入。
2021 年,百济实现总营收 75.89 亿元,其中有近一半收入(34.99 亿元)来自诺华支付的 PD-1 单抗和 TIGIT 抑制剂海外权益的首付款;2022 年上半年实现总营收 68.69 亿元,其中合作收入为 5.34 亿元(PD-1 和 TIGIT 抑制剂合作预付款进行的部分收入确认)。
百济神州的合作收入情况
来源:2022 年半年报在双轮驱动策略下,百济神州自 2017 年至 2022 年三季度末实现总营收合计高达 224.53 亿元,平均每年营收约 37 亿元左右。截至 2022 年三季度末,公司现金、现金等价物、受限资金和短期投资为 51 亿美元,无疑让众多 Biotech 眼红不已。
无论商业化产品数量还是营收规模,百济都在国内 Biotech 行列中名列前茅。
不过,相比于百济过去 10 年在一级、二级市场的融资,这一营收规模要逊色许多。
作为全球首家在「美股+港股+A 股」三地上市的药企,百济的 IPO 募资额合计超过 45 亿美元(折合人民币约 290 亿元),其中单单在科创板上市的募资额就超过 200 亿元。如果再加上一级市场的融资,以及二级市场的定增、配股及战略融资等方式,百济在过去 10 年的融资额超过 700 亿元。
当然,百济的吸金能力在国内创新药企中可谓「独一份」,也有其「好运气」的成分。用现在网络流行语的话说,就是「天选 Biopharma」。
但也正是基于前期的巨额融资,才使得百济能采取烧钱研发的「高举高打」战略,才能在研发实力上优于众多 Biotech。
研发端启示:只做 Best in class,打造过硬药物
在巨额融资的基础上,百济神州因烧钱研发最猛,被业界冠以「研发投入之王」的称号,自然在营收暂未覆盖投入的情况下,亏损也相当高。
财报显示,2017 年至 2022 年上半年,百济神州的研发费用合计高达 367 亿元,远高于同期的 197.94 亿元总营收,这意味着产品销售变现的速度,远未跟上烧钱研发的速度。而且,这五年半的亏损额合计高达 404.4 亿元,所有营业总成本加起来更是高达 605.78 亿元。
来自:百济财报为何烧钱速度这么快?归根结底在于百济的研发战略定位:在前期立项即专注研发扎实过硬的 Best in class(同类最优)药物,而 PD-1 替雷利珠单抗和 BTK 抑制剂泽布替尼正是其极力打造的开拓国际市场的核心基石产品。
毕竟,国内药企仍主要以跟随创新策略(Fast follow)为主,要想突破跨国制药巨头的包围圈,无论 me too 还是 me better 药物都不是战斗力最强的武器。
唯有开展头对头试验、直面挑战 MNC 巨头,证明有研发 BIC 药物的硬实力,才能后发制人,才能在全球市场与 MNC 巨头同台竞技并超越对手。
当然,开展头对头试验确实是国际化出海最好的方法,也是国内药企最应该走的路,但也是最难走的一条路,会伴随高成本、高风险、高难度,让许多药企望而却步。这也是为何百济在获得巨额融资后,烧钱速度这么快的原因。
幸运的是,百济在海外做临床砸的钱没打水漂。
作为「后来者」的泽布替尼,在与伊布替尼(由强生和艾伯维共同研发)进行疗效 PK 的 Ⅲ 期头对头 ALPINE 试验中完胜后者,证实其作为同类最优的创新药物,有充分资格与全球销量最高的 BTK 抑制剂角逐百亿美金赛道。
相较于伊布替尼,泽布替尼的优胜点在于:特殊的分子结构设计,药代动力学性质、激酶选择性更优,靶点更精准、疗效更佳、毒副反应更轻,安全性和耐受性更高,是在 ORR 和 PFS 方面同时达到双重优效性的 BTK 抑制剂。
财报显示,截至 2022 年第三季度末,泽布替尼全球销售额已突破人民币 25 亿元。其中,在美销售额达 17.55 亿元,而且在美国 MCL 新患中的份额超过 30%,接近与阿卡替尼持平并超过了伊布替尼。
ALPINE 试验最终无进展生存期分析结果
当然,泽布替尼头对头试验完胜的背后,写满了百济坚持研发过硬药物的决心和信心,是前后历时四年、在全球范围 15 个国家 145 个临床研究中心入组 652 例患者的努力,期间投入的人力、物力、资金成本不计其数。
不过,艰辛的过程能带来好的结果,也给其他国内药企带来了激励和启示。
在靶点同质化、产品竞争激烈的背景下,国内药企要坚持布局研发扎实过硬的 BIC 甚至 FIC 药物,并且敢于向标准疗法做头对头试验、直接挑战跨国制药巨头,而不是满足于 me too 药物,或者过度依赖 License in,对研发的创新程度要求不高。
唯有借助自主创新技术研发出更多扎实过硬的药物,才能获得 MNC 巨头和市场的青睐。
比如,辉瑞以 54 亿美元收购的 Global Blood(主打产品 Oxbryta 获得了被誉为「医药界诺贝尔奖」的盖伦奖)、吉利德 210 亿美金收购的 Immunomedics(拥有核心产品 Trop2 ADC 药物 Trodelvy)就是最好例证。
当然,研发只是起点,能否顺利商业化更为关键。
商业化启示:构建大单品矩阵,开拓全球视野
那么,在商业化方面,百济神州又能带来哪些发展启示呢?
从商业化成果看,目前百济已拥有 16 款商业化产品,在全球拥有 9000 多名员工,其中中国商业化团队拥有超过 3100 名员工(君实生物和信达生物的商业化团队分别为 846 名、2768 名),在美国和欧洲拥有超过 300 人的自有商业化团队。
自 2017 年至 2022 年三季度末,百济神州实现总营收合计高达 224.53 亿元,平均每年营收约 37 亿元左右。其中,随着基石产品替雷利珠单抗和泽布替尼销售额的持续提升,已连续四个季度的产品总收入突破 10 亿美元,而且今年前三季度的累计产品收入(60.69 亿元)已超越 2021 年全年产品收入(40.9 亿元),同比增长 114.6%。
亮眼的商业化表现,主要得益于百济的商业化策略。
一方面,构建替雷利珠单抗、泽布替尼等大单品矩阵,通过单药销售和联合用药等方式拓展多项适应症,打开产品的增量空间。
截至目前,替雷利珠单抗已在中国获批 9 项适应症(其中 5 个适应症纳入医保),覆盖了一线、二线、鳞状、非鳞状肺癌,二线肝癌和二线食管癌等瘤种,超过恒瑞医药的卡瑞利珠单抗(8 项),而且第 10 项适应症已递交上市申请,用于治疗联合化疗、一线治疗肿瘤表达 PD-L1 的晚期或转移性胃或胃食管结合部(G/GEJ)腺癌患者;2022 年第三季度,替雷利珠单抗在中国的销售额达 1.282 亿美元,相较去年同期增长 67%。
另一方面,先通过「代理」销售国内外药企成熟药物,搭建起营销网络、培育商业化团队,之后再自建国内外销售渠道卖自研产品,而不是仅仅满足于借助 License out 模式出海。
例如,百济已获得安进、诺华等药企的 13 款授权许可药物在中国市场的商业化权利;大单品雷利珠单抗目前已在美国、英国等多个国家递交上市申请,涵盖食管鳞癌、NSCLC 多个适应症,而且全球临床开发项目已在 30 个国家和地区入组超过 11500 例受试者,一线胃癌、肝细胞癌适应症也在蓄势待申报;泽布替尼已在美国、欧盟等在内的全球超过 60 个市场获批多项血液瘤领域适应症,另有 40 多项药政申报正在审评中。
结语
总结来看,百济神州能在 10 年融资超过 700 亿元,有其「好运气」的成分。这种凭借大肆烧钱获得研发端和商业化成果的「高端打法」,不一定适用于所有的 Biotech,也不是国内创新药企发展路径的唯一范式。
但万变不离其宗的是,不管什么样的打法,国内创新药企都必须保持充沛的现金流、研发出扎实过硬的药物,才能顺利打入国际市场。
(来源：新视线)
