理论上来说,医药行业的创新具有偶发性和随机性,突破性的创新不一定产生于被称为“Big Pharma”的头部跨国药企,但是头部跨国药企的资金和销售优势越来越明显,创新药行业阶层固化的趋势近年来愈发明显,留给Biotech升级为Big Pharma的机会窗口,事实上正变得越来越小。
根据广发证券的研究数据,1990年以来,超过600家Biotech企业在纳斯达克IPO,其中成长为Big Pharma的案例仅12家。
做一个小而美的Biotech,对于大多数新生代的创新药企业来说,固然也是一个不坏的选择。但是如果有Biotech公司能牢牢抓住转瞬即逝的机会,依靠自身的核心禀赋与独特优势,完成从Biotech到Big Pharma的华丽蜕变,那无疑将是创新药行业的传奇篇章。
2022年2月27日,在美股、港股、A股三地上市的创新药企业百济神州发布2022年美股年报,无论是业务数据的迅猛增长,还是核心管线的里程碑进展,都足以支持以下结论:在近10多年来成立的新生代创新药企业中,百济神州毫无疑问是最有希望从Biotech跃迁为全球Big Pharma的种子选手之一,且正在肉眼可见的速度越来越接近这个宏大的目标 。
一、拐点之年
2022年,百济神州取得了商业化的巨大成功和管线研发的多项重大里程碑,是百济神州加速向Big Pharma转变的拐点之年。
在整个2022年,百济神州实现收入95.66亿元,其中最为核心的产品销售收入84.8亿元,相比于2021年实现了107.3%的高速增长,也创造了公司成立以来的产品销售收入新高 。
具体来说,2022年,泽布替尼凭借“同类最优”的优势,步入高速增长期,2022年全球的销售额达38.29亿元,美股财报显示,同比增幅高达159% 。在美国,泽布替尼的销售额以同比超2倍的速度增长,达26.44亿元;在中国,泽布替尼实现销售额10.15亿元,上年同期为6.52亿元。从单季度表现来看,泽布替尼2022全年实现了连续的季度环比增长,商业化实力强劲。
而另一款核心自研产品替雷利珠单抗凭借差异化的治疗潜力和广泛的适应症布局,在2022年实现销售收入28.59亿元,据美股财报显示,PD-1年度同比增幅达66%, 增长亮眼 。
二、泽布替尼:全球BIC的BTK抑制剂,通向BIG PHARMA的奠基石
Biotech与Big Pharma的核心区别之一,在于虽然二者都有可能研发出优秀的药物,但是Biotech往往只在临床前研发阶段具备一定优势,而Big Pharma则具备从临床前研发到临床试验、市场准入、规模化生产、全球化销售的全价值链能力,能通过自身的资源将一款优秀药物在全球的商业化价值最大化。
对百济神州而言,泽布替尼就是这样一款代表性产品。
2019年11月15日,泽布替尼通过FDA批准,用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤(MCL)患者,成为百济神州在全球范围内获批上市的首个自研药物。
即使在要求最为严苛的美国市场成功上市,也远非泽布替尼这款药物的终点,商业化所能达到的高度,是衡量一款药物最终是否成功的金标准。
2022年,泽布替尼在全球总销售额达到38.29亿元,距离年销售额10亿美元的”重磅炸弹”标准达半步之遥,但是泽布替尼商业化历程中最华彩绚丽的章节,其实刚刚开始。
2023年1月20日, FDA批准泽布替尼用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)成人患者,这意味着泽布替尼成功在欧美进入CLL/SLL这个BTK抑制剂最大的细分市场,是其发展过程中的又一个重大里程碑。
与此同时,美国CLL/SLL临床治疗的市场格局,也正在发生显著的变化。
2022年12月14日,在美国新奥尔良举办的第64届美国血液学会(ASH)年会上,百济神州公布了泽布替尼的全球3期ALPINE试验的终期分析数据。
数据显示,泽布替尼不仅在关键的ORR和PFS指标上相对竞品伊布替尼显示了双重优效性,并且在关键的安全性指标上也大幅优于伊布替尼,可以说实现了头对头打擂台的“完胜” 。
伊布替尼是全球第一个上市的BTK抑制剂,目前由艾伯维和强生这两大跨国药企在全球联合进行商业化推广,在全球范围内占据BTK抑制剂主要市场份额。
鉴于泽布替尼的高等级的循证医学证据,2022年美国CLL/SLL的NCCN指南更新,泽布替尼作为无del(17p)/TP53突变CLL/SLL初治患者的首选治疗方案之一,获得NCCN指南最高级别推荐,其类别由“category 2A”升级为“category 1”,临床地位显著上升;伊布替尼则由于安全性问题,由首选治疗方案降级为其他推荐方案。
一进一退,这意味着在CLL/SLL这一重磅适应症上,泽布替尼有望追赶伊布替尼,成为美国市场的一线首选治疗方案,也意味着巨大的市场空间正在缓缓开启 。
有第三方研究机构测算,CLL/SLL适应症获批后,泽布替尼在美国市场的销售额有望突破30亿美元,将会显著改变全球BTK抑制剂市场的竞争格局,泽布替尼也将是百济神州迈向全球Big Pharma过程中的奠基性产品。
泽布替尼的巨大成功,证明百济神州已经具备了Big Pharma所必需的全流程药品开发能力,可以独立地开展候选药物的大规模全球多中心临床研究工作,并且在全球主要药物市场推进候选药物的上市和商业化工作,甚至可以在这个过程中与头部跨国药企展开直接的竞争,上述核心能力的成功构建,已经明显其将百济神州与同时期的Biotech企业区分开来,是百济神州大踏步地向全球Big Pharma迈进的显著特征。
三、替雷利珠单抗:不一定争先,争的是滔滔不绝
替雷利珠单抗是一款百济神州自主研发的人源化IgG4抗PD-1抗体药物,是唯一将抗体Fc段经基因工程改造、去除FcγR结合能力的PD-1单抗,可避免T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。
众所周知,PD-1/PD-L1药物是中国医药市场的”内卷之王”,其竞争激烈程度堪称地狱级,因而不仅考验药物本身的产品力,更是一家创新药公司商业化能力的”试金石”。
作为国内第7款上市的PD-1/PD-L1抗体药物,替雷利珠单抗先发后至,依靠适应症选择和临床设计的前瞻性,在体系化的中国商业销售团队不懈努力下,目前已经在PD-1/PD-L1抗体药物的市场竞争中拔得头筹,完成了对更早上市的多款同类竞品的弯道超车。
截至2023年2月底,替雷利珠单抗已经在中国市场获批10个适应症,是国内获批适应症最多、也是纳入医保适应症最多的PD-1/PD-L1抗体药物。
同时,在多款同类竞品的销售金额出现增长停滞甚至下滑的大背景下,替雷利珠单抗在2022年总销售金额达到28.59亿元,实现了难能可贵的逆势扩张。
百济神州在替雷利珠单抗成功这种“后发先至”的表现,也是Big Pharma显著区别于Biotech的能力之一:不一定刻意追求首个上市的“First in Class”标签,但是在立足于产品差异化价值的基础之上,依靠强大的临床研究能力和体系化的商业销售能力,依然可以逐步确立细分市场的领先地位 。
不一定争先,争的是滔滔不绝。
除了在中国市场的商业化进程大放异彩,替雷利珠单抗的出海也在紧锣密鼓的推进之中:用于二线食管鳞癌(ESCC)的新药上市申请正在FDA审评中,预计2023年内,FDA将完成相关现场核查工作,做出审评决议;在欧洲,用于非小细胞肺癌(NSCLC)和二线ESCC的上市申请正在EMA审评中,预计2023年内将做出决议。此外,其还在英国、澳大利亚、新西兰、韩国等多个国家递交了针对不同适应症的上市申请。
四、创新管线的长远布局与持续优势
Big Pharma的标准之一是稳定的、足够体量的销售收入,而要形成支撑一家Big Pharma的稳定销售收入,仅仅依靠一两款明星药物是远远不够的。
百济神州的管线布局,也确实体现出了向Big Pharma进阶的雄心壮志。
围绕着泽布替尼和替雷利珠单抗这两款核心药物,百济神州已经构筑了足够深度的在研管线组合,在血液瘤领域和肿瘤免疫治疗形成了深远和长足的布局,在未来很长一段时间,都将具备持续的差异化优势。
1、血液瘤治疗领域
BTK抑制剂已经在血液瘤治疗领域已经取得了巨大的成功,其疗效和安全性都得到了充分的论证,未来的发展趋势之一是BTK抑制剂与其他药物联用,实现患者的长期生存甚至完全治愈。
目前,BCL-2是一个与BTK抑制剂联用治疗血液瘤的热门靶点。BCL-2蛋白的积累会导致肿瘤细胞无法进入细胞凋亡过程,是血液癌症治疗的一个新靶点,BCL-2靶向药物可单独用药,也可以与BTK抑制剂联合治疗。
目前,全球唯一获批上市的BCL-2靶向药物是艾伯维的维奈克拉(Venclexta),维奈克拉不仅实现了单药上市,更在2022年获得了欧盟批准联合伊布替尼一线治疗CLL,是全球首个上市的”BTK+BCL-2”用药组合。
鉴于BCL-2抑制剂的巨大潜力以及与BTK抑制剂的重大联用价值,百济神州也早早布局BCL-2靶点。
BGB-11417是百济神州自主研发的一款BCL-2抑制剂,在生化试验中表现出的效力达到维奈克拉的10倍以上,这意味着BGB-11417有可能实现更深层次的靶标抑制和临床缓解。
2022年的ASH会议上,百济神州公布了BGB-11417-101期试验的早期数据,该数据显示,复发/难治性(R/R)CLL患者使用BGB-11417单药治疗的总缓解率(ORR)为67%,使用联合泽布替尼治疗方案的ORR为95%,其中未经治疗的CLL患者使用联合疗法的ORR达到100%。
优异的临床研究数据,预示着继泽布替尼之后,BGB-11417极有可能成为百济神州在血液瘤治疗领域的下一个重磅产品,不仅可以通过”BTK+BCL-2”联合治疗的方式满足更多的临床治疗需求,而且有望将泽布替尼的商业价值周期显著地延长 。
PROTAC药物也是近年来BTK抑制剂的发展方向之一,BTK-PROTAC药物不需要与致病靶点紧密、长时间结合,就能将致病靶点降解,这个特性非常适合用于解决BTK抑制剂的耐药性问题。
BGB-16673是百济神州基于其PROTAC(CDAC)技术平台开发的一款靶向BTK的蛋白降解剂,已经于2022年获批进入临床研究,预计将于2023年进行I期试验的初始数据读出;目前,全球范围尚无成药的靶向BTK的PROTAC药物,百济神州在这一领域的进度处于全球领先位置 。
总之,以泽布替尼在血液瘤治疗领域的巨大成功为基础,百济神州已经在该领域形成了完善而深远的管线布局,未来随着更多重磅药物的陆续上市,将以多样化的用药方式覆盖更多未被满足的临床需求,也将进一步夯实百济神州在血液瘤治疗领域的全球领先地位 。
2、肿瘤免疫治疗领域
替雷利珠单抗是百济神州在肿瘤免疫治疗领域的核心产品,一方面,PD-1抗体药物仍然是市场规模最大且仍在成长的肿瘤治疗药物品类,另一方面,PD-1作为免疫治疗的基础性药物存在着与其他药物巨大的联合治疗空间。
从联合用药的角度来讲,TIGIT、OX40、HPK1、LAG3等靶点都存在着与PD-1联用的巨大潜力,每一种联合用药组合理论上都具备改变PD-1领域竞争格局的可能性,而百济神州在以上战略性靶点都有长足的布局。
欧司珀利单抗是百济神州自主开发的 TIGIT 单抗,也是该赛道第一梯队的新药项目,目前已经进入 III 期临床开发中。目前,该靶点已经在 PD-1/L1 联合疗法方面表现出不俗的潜力,百济神州已经在国内启动了多项 PD-1 + TIGIT 联合疗法临床试验,涵盖包括食管鳞癌、NSCLC、LS-SCLC等多项适应症。
BGB-A445是一款百济神州自主研发的靶向OX40的激动剂抗体,与其他在研OX40激动抗体不同之处在于,BGB-A445不会阻断OX40与OX40L的结合,保持抗原呈递细胞OX40L信号。得益于这种非竞争性结合,BGB-A445在前期试验中表现出剂量依赖的抗肿瘤活性,计划于2023年取得2期推荐剂量(RP2D)用于开展单药和联合PD-1用药临床试验。
BGB-15025是由百济神州发现并开发的一种HPK1抑制剂。在临床前研究数据显示,抑制HPK1可增强T细胞活化,有望增强抗PD-1的抗肿瘤活性。BGB-15025计划在2023年取得2期推荐剂量(RP2D)用于开展单药治疗的临床试验,随后开展联合替雷利珠单抗的剂量扩张试验。
围绕着替雷利珠单抗,百济神州已经构筑了丰富的免疫疗法组合,布局的其他肿瘤免疫靶点产品已接近30个,产品线基本实现对具有治疗潜力的肿瘤免疫靶点全面覆盖,随着更多的药物实现上市,百济神州在肿瘤免疫治疗领域的优势将进一步夯实 。
五、全球化运营体系进一步完善
如果说销售数据增长和研发管线进展是“果”,那么以全球化临床研究能力和商业化能力的为核心的全球化运营体系的精心构建,则是以上所有成绩的“因”。
截至2022年底,百济神州全球临床研发和医学事务团队规模已超过3,500人,覆盖超过45个国家,启动超过110项临床试验,入组超过2万名受试者,近一半受试者来自海外。
这种独立推进、不依赖外部CRO的临床研究方式,不仅入组速度更快、效率更高,能达成约30%的成本节约,大幅降低了临床试验所需要的资金和时间 ,同时也使得百济神州成为全球范围内都为数不多的具备丰富经验、能够独立进行临床后期肿瘤学开发的创新药公司之一。
在新生代创新药公司中,百济神州极为罕见的在海外自建商业化团队、独立推进核心管线销售。
相比于推进一款创新药在国外成功上市,在海外发达国家市场自建销售团队,是一项周期更长、难度更大、不确定性更高的挑战性任务,但这也是成为一家全球性BIG PHARMA的必经之路。
目前,百济神州在北美和欧洲的海外销售团队超过250人,基本由所在国家的本土人士组成,且数量还在不断增加 。
这种海外本地化销售团队的建设,是百济神州全球商业化能力逐步形成的核心环节,其意义不仅仅在于有效推动现有已上市药物的全球商业化进程,更是百济神州显著区别于Biotech企业的一项长期的、差异化的核心基础能力。
结语
虽然从全球范围来看,从Biotech跃迁为Big Pharma的机会窗口越来越小,但是百济神州以一个又一个重大里程碑,正在逐步向市场昭示:在未来可以预见的一段时期内,在欧美以外的非传统的创新药发达地区,一家冉冉升起的创新药企业,正以不懈的坚持与努力,向全球性Big Pharma不断逼近。
(来源：新视线)
