小膏药，大疗效！华润天和骨通贴膏真实世界研究登上国际权威期刊

　　近期,国际知名期刊Pharmacological Research在线发表了首个中成药贴膏前瞻性真实世界研究——PIB骨通贴膏治疗膝骨关节炎真实世界研究结果,该研究在全国35个医学中心开展研究,系统阐述了骨通贴膏和NSAIDs治疗膝骨关节炎的有效性和安全性差异。该研究表明,骨通贴膏或NSAIDs在减轻膝关节疼痛和改善患者生活质量方面具有良好效果。骨通贴膏单独使用具有良好的胃肠道耐受性,并且接触性皮炎的发生率较低。骨通贴膏和NSAIDs治疗膝骨关节炎的效果相当,均可以单独应用,6天疼痛缓解,7-8天疼痛消失,4天关节活动度复常。特别是对于老年、虚弱、有心血管和胃肠道合并症的患者,骨通贴膏是更好的选择。该研究结果填补了中成药贴膏真实世界研究的空白,提供了中成药贴膏治疗膝骨关节炎疗效确切、起效时间明确强有力证据。

　　2023年10月,骨通贴膏和非甾体抗炎药治疗膝骨关节炎的疗效差异《Efficacy and safety of Gutong Patch compared with NSAIDs for knee osteoarthritis: A real-world multicenter, prospective cohort study in China》(《骨通贴膏和非甾体抗炎药治疗膝骨关节炎的安全性和有效性研究:1项中国地区真实世界的多中心、前瞻性研究》)成功发表于中科院1区国际知名期刊Pharmacological Research(《药理学研究》)(DOI: 10.1016/j.phrs.2023.106954,IF 2022 9.3)。

(2023年10月《药理学研究》杂志在线骨通贴膏治疗膝骨关节炎的研究成果)

　　一、研究概要

　　本研究共在35个医疗中心比较了骨通贴膏(GTP)和非甾体抗炎药(NSAIDs)对膝骨关节炎(KOA)患者的有效性和安全性。入组患者分为5组:GTP组、选择性COX-2抑制剂(SCI)组、GTP + SCI组、非选择性COX-2抑制剂(NSCI)组和GTP + NSCI组。分别在治疗前,治疗后3天、1周和2周进行评估,评估指标包括视觉模拟评分(VAS)疼痛评分、EuroQol-VAS、EuroQol 5D-3 L、关节疼痛缓解/消失时间和关节活动度复常时间。安全性评估包括接触性皮炎、胃肠道事件等。

　　结果发现,与NSAIDs组相比,GTP组和GTP + NSAIDs组的不良事件发生率较低,且GTP和NSAIDs单用均对膝骨关节炎患者有效,而GTP更适合合并心血管和胃肠道疾病的患者。本研究已经得到北京协和医院伦理委员会的批准(HS-1766),并在中国临床试验注册中心进行了注册(ChiCTR2100046391)。

　　二、研究背景

　　骨关节炎(OA)是一种常见的退行性关节疾病。目前推荐的治疗包括基础治疗、药物治疗和外科治疗(图1)。口服或局部应用的NSAIDs是一线治疗选择,但合并症如心血管、胃肠道疾病限制了NSAIDs的使用(图2)。传统中成药贴膏剂如骨通贴膏(GTP)是中国常见的经皮给药方法,具有良好的疗效、安全性和依从性。骨通贴膏(GTP)作为老字牌的中药贴膏之一,其疗效和安全性得到了临床认可和一定的循证支持,但目前尚缺乏GTP与NSAIDs在OA治疗中安全性和疗效的比较。该研究旨在探索GTP治疗OA的疗效和安全性,并与口服NSAIDs进行比较,为临床决策提供可靠的证据。

图1.骨关节炎阶梯化治疗示意图(中国骨关节炎诊疗指南(2021年版))

图2.骨关节炎诊断和评估流程(中国骨关节炎诊疗指南(2021年版))

　　三、研究方法

　　1. 研究设计和治疗

　　本研究设计是为期两周的多中心、双臂前瞻性试验,在35个医疗中心开展(图3a)。患者被分配到以下五个组之一:(1)骨通贴膏组;(2)口服选择性COX-2抑制剂(SCI)组;(3)口服非选择性COX-2抑制剂(NSCI)组;(4)骨通贴膏+SCI组;(5)骨通贴膏+NSCI组(图3b)。GTP、SCI、NSCI、GTP + SCI和GTP + NSCI组中诊断为KOA的患者分别有700人、321人、379人、365人和323人(图3b)。

图3.中国35个医学中心的分布(a)及患者入组情况(b)。

　　2. 研究评估

　　第1至第4次访视分别安排在第-1±1天、第3±1天、第7±2天和第14±3天(图4)。

图4.随访时间及随访内容。

　　3. 疗效评估

　　主要疗效评估指标为VAS疼痛评分。次要疗效评估指标如下:(1)疼痛缓解时间,为治疗后相对于治疗前疼痛缓解达到50%的时间点;(2)消失疼痛时间,为治疗后相对于治疗前疼痛缓解达到100%的时间点;(3)关节活动度复常时间,为治疗后关节运动不受疼痛限制的时间点;(4)使用EQ-5D和EQ-VAS测量行动能力、自我护理、日常活动、疼痛或不适、焦虑或抑郁以及整体健康状况。

　　4. 安全性评估

　　记录在研究期间发生的所有不良事件、采取的措施以及恢复情况。在出现接触性皮炎的情况下,患者根据VAS评分标准对其瘙痒程度进行评价,从0(无瘙痒)到100(难以忍受的瘙痒)。

　　5. 统计分析

　　使用Kolmogorov-Smirnov检验估计数据分布。非正态分布的数据以中位数(Q1,Q3)表示,使用Kruskal-Wallis检验确定不同组之间的差异性。分类数据使用卡方检验表示为百分比,并进行比较。线性回归分析用于评估治疗、年龄、身高、既往病史、关节疼痛类型、体格检查和治疗前VAS和EQ-VAS疼痛评分之间的相关性。引用的p值为双侧检验,p值< 0.05被认为具有统计学意义。

　　四、研究结果

　　1.VAS疼痛评分:骨通贴膏有效减低膝骨关节炎患者VAS疼痛评分,疗效与NSAIDs组相当。

　　本研究显示GTP组与GTP + SCI组以及GTP + NSCI组与NSCI组在治疗膝骨关节炎中具有相似的疗效。患有心血管、胃肠道等合并症的膝骨关节炎患者口服NSAIDs更容易出现副作用,其发生率随着NSAIDs的使用时间延长将逐渐增加,且有合并症患者VAS疼痛评分的改善程度较没有合并症的患者差。总体而言,GTP是减轻膝骨关节炎患者疼痛的一种选择性治疗方法,特别是对于那些有合并症的患者(表1)。

　　表1. VAS疼痛评分的线性回归分析。

　　2.疼痛消失时间:骨通贴膏组与NSAIDs组关节疼痛消失率和疼痛消失时间(7-8天)相当

　　在GTP、SCI、GTP + SCI、NSCI和GTP + NSCI组中,关节痛消失的患者人数分别为374(53.4%)、160(49.8%)、192(52.6%)、277(73.1%)以及225(69.7%)。GTP、SCI和GTP + SCI组间无显著统计学差异,且GTP组和GTP+SCI组疼痛消失的时间(8.0天)与SCI(7.5天)、NSCI和GTP+NSCI组(7.0天)无统计学差异,五组关节痛消失的时间相当(图5a,表2)。

　　3.疼痛缓解时间:骨通贴膏单用疼痛缓解天数为6天,与NSAIDs组相当

　　在GTP、SCI、GTP + SCI、NSCI以及GTP + NSCI组中,关节痛减轻的患者人数分别为607(86.7%)、275(85.7%)、326(89.3%)、349(92.1%)以及296(91.6%)。GTP和GTP+SCI组缓解关节痛的时间(6.0天)与SCI、NSCI和GTP+NSCI组的(平均5.0天)时间虽然有统计学差异,但缓解天数相当(图5b,表2)。

　　4.关节活动度复常时间:骨通贴膏单用关节活动度的复常时间是4天,与NSAIDs组疗效相当

　　在GTP、SCI、GTP + SCI、NSCI以及GTP + NSCI组中,关节活动度复常的患者人数分别为583(83.3%)、245(76.3%)、302(82.7%)、334(88.1%)和277(85.8%)(表2),关节活动度复常的时间分别为4、4、4、4和5天(图5c)。结果表明:单用GTP或NSAIDs在改善膝关节活动度方面的疗效相当,且联合应用GTP+NSAIDs未能发挥更好效果。

图5.关节疼痛消失时间(a),关节疼痛缓解时间(b)和关节活动度复常时间(c)。

　　表2. 关节疼痛消失、缓解时间和关节活动度复常时间。

　　此外,反对联合应用GTP+NSAIDs的另一证据是GTP + NSAIDs组的NSAIDs使用剂量和治疗时间较NSAIDs组更高和更长。

　　5.患者健康状态变化情况:骨通贴膏组在改善患者整体健康状态方面优于NSAIDs组

　　EQ-VAS疼痛评分方面,所有患者的总体健康状况在治疗后均有显著改善(p <0.0001)。GTP、SCI、GTP + SCI、NSCI和GTP + NSCI组的EQ-VAS疼痛评分增加值分别为10.0 (5.0, 18.8)、10.0 (6.0, 19.0)、12.0 (5.0, 20.0)、10.0 (5.0, 16.0) 和 10.0 (5.0, 16.0)。

　　EQ-5D-3L方面,所有患者较治疗前均有显著改善 (p <0.001)(图 6)。如在 GTP、SCI、GTP + SCI、NSCI 和 GTP + NSCI 组中,极度痛苦或不适的患者比例从治疗前到治疗后均显著降低(分别由7.1%降至0.1%(98.6%),11.3%降至0.6%(94.7%),15.0%降至0.3%(98.0%),12.9%降至0.3%(97.7%),11.5%降至0.0%(100%))(图 6)。结果表明,GTP在改善患者整体健康状态方面优于NSAIDs。

图6. 患者治疗前(Baseline)与治疗后(Last visit)EQ-5D-3L各维度功能水平比较。

　　6.不良事件发生情况:骨通贴膏单独使用或与NSAIDs联用都具有较好的安全性

　　使用NSAIDs的一个最重要的关注点是胃肠道不良事件的风险,据报道,这是NSAIDs中断使用的主要原因之一。在本研究中,GTP相对于NSAIDs具有更好的胃肠道耐受性,并且与NSAIDs联合使用时,胃肠道障碍的发生率较低。此外,GTP组的接触性皮炎发生率较低(2.3%),与NSCI联合使用时发生率也较低(1.5%)(表3)。

　　表3. 各治疗组的不良事件发生情况。