真实世界研究已成为推动创新药物开发的新兴话题之一，其将有助于支持临床开发和监管决策。相较于随机对照试验（RCT），真实世界研究得到的证据更贴近临床实践，具有可推广性(generalizability)和时间效率。然而，它也给统计学家带来了挑战，例如：如何通过仔细考虑研究设计、实施、分析和对结果的解释等为真实世界研究产生可靠的证据提供科学上的支撑。
针对此话题，近日，在FIORD 2023上，圣方医药研发首席科学官陈杰博士作了题为“Estimands in RWE Studies”的学术分享，他结合国际人用药品注册技术协调会（ICH）E9（R1）指导原则，介绍了估计目标框架的基本组成部分，讨论了构建真实世界证据（RWE）研究估计目标制定的注意事项，并分享了如何为RWE研究选择合适的估计量。
01什么是估计目标？
E9（R1）的全称是《〈临床试验的统计学原则〉的增补：临床试验中的估计目标与敏感性分析》。作为ICH E9的增补文件，E9（R1）提出了一个结构化的估计目标框架，强调了应当先明确临床研究需要解决的问题，其决定了“估计目标”。E9（R1）已在2022年1月开始正式在中国大陆实施。
估计目标根据临床试验目的，通过对其5个属性（研究处理、目标人群、目标变量、其他伴发事件、群体层面汇总）的精确定义，估计治疗效应。
02真实世界研究中的估计目标
使用真实世界研究来定义临床研究的估计量需要额外的考虑，陈杰博士介绍了以下需要特别考虑的问题。
①研究人群的异质性
由于真实世界研究中的入选标准较为宽松，人群异质性是普遍存在的，其来源除了人口学特征、临床特征、地域和研究中心等外，还可能包括不愿意参加 RCT 的患者或RCT中代表性不足的患者群体。因此，在疗效估计中应考虑所适用的目标人群。
②治疗依从性、偏好和动态治疗方案
真实世界研究中，对患者的治疗策略通常有较多的选择，如不同的治疗剂量、合并治疗、疗程等。患者的治疗依从性以及对治疗选择的偏好等，都是定义治疗时需要考虑的。
③研究终点选择的特殊性
真实世界研究一般选择临床终点而非替代终点，最好选择单一测量、易观测的临床结果（例如死亡或住院）；复合临床终点的使用应确保构成复合事件的每一组成部分能够获得有效记录，否则要慎重考虑其可行性。
④伴发事件的多样性
真实世界研究中，除了需要考虑RCT中常见的因安全性、不耐受性、缺乏疗效等引起的伴发事件和终点伴发事件（如死亡）外，还应考虑因患者行为因素（如患者对治疗的偏好、治疗的便捷性、医患关系等）和非行为因素（如医保政策的调整影响现在接受的治疗药物、健康状况改善等）导致治疗中断的伴发事件，在多重 ICEs 的情况下，优先级可基于临床影响、评估的可解释性和发生频率。
⑤敏感性分析的复杂性
真实世界研究由于需要控制混杂和偏倚而使得因果推断具有复杂性，同时为使估计量更为准确和可靠（稳健），也对敏感性分析提出了更高的要求。
此外，真实世界研究中还有许多面临挑战的问题，如混合研究的数据融合问题，观察性研究中个体生存时间记录的区间删失等，有待深入研究和探索。
03如何实施估计目标框架？
实施估计目标框架时必须充分考虑多层的关键因素和问题，以缩小行业实践与监管期望之间的差距。
陈杰博士介绍了通过选择适当的估计目标的 RWE 研究设计的路线图：识别利益相关方及其感兴趣的研究问题，基此精确定义估计目标的属性；进而选择恰当的真实世界研究设计和寻找适合的RWD（包括评估可靠性、相关性和识别的基准假设）；选择相应的估计量和应用适当的分析方法，其中特别需要执行敏感性分析，以检查对潜在假设偏差推断的稳健性。相较于随机对照试验，真实世界研究中的统计分析方法主要是因果推断（包括机器学习）。
“相较于随机对照实验，在真实世界研究中估计目标的构建需要进行许多额外的考虑。”陈杰博士表示，因果推理或目标学习框架等可以帮助真实世界研究的设计、实施、分析和结果解读等。他还特别指出，对于分析结果的解释，真实世界研究与其它确证性研究一样，应尽可能全面、客观、准确、充分，不能仅仅强调统计学意义，更要注重临床实际意义。
（来源：News快报）
