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CAR-T细胞疗法扩展至自身免疫性疾病:红斑狼疮患者的福音来了?

CAR-T细胞疗法扩展至自身免疫性疾病:红斑狼疮患者的福音来了?
2024年10月27日 21:29 每日经济新闻

  每经记者 许立波 

  近年来,CAR-T细胞疗法在肿瘤治疗领域的应用取得了巨大成功,已成为抗击多种恶性肿瘤的强大武器,仅在国内就有多达六款CAR-T产品获批上市。而在肿瘤之外,越来越多的研究表明,CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病领域也显示出潜力。

  今年3月,浙江大学医学院附属儿童医院(以下简称浙大儿院)开展国内首例应用自体CD19靶向CAR-T细胞治疗难治性系统性红斑狼疮(SLE)的临床试验,截至目前已完成20例,包括16例女孩和4例男孩,年龄从最小的6岁8个月至最大19岁,病程最短4月、最长11年。

  “我们已经为20名难治性系统性红斑狼疮患者开展CAR-T治疗,全部患儿的症状都得到改善,停用了激素及所有免疫抑制剂。这是目前为止全球最大队列相关研究,也让我们对CAR-T细胞治疗其他自身免疫病怀有信心。”在接受《每日经济新闻》记者专访时,浙大儿院副院长、肾脏泌尿中心主任毛建华还透露,目前团队正积极探索通用型CAR-T,该疗法从健康供者体内采集T细胞,不仅能够解决部分患者由于免疫系统损害导致细胞数量不足难以扩增的问题,还能够大幅缩短治疗准备时间,使更多患者受益。

  西南证券研报显示,系统性红斑狼疮是一种系统性自身免疫病,以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点,如不及时治疗,会造成受累脏器的不可逆损害,最终导致患者死亡。

  根据《中国狼疮性肾炎诊断和治疗指南》,我国系统性红斑狼疮人群发病率为30.13/10万人至70.41/10万人,对应系统性红斑狼疮患者达42.2万人至98.6万人。从发病人群的特点来看,由于系统性红斑狼疮与雌激素关系密切,在患者中,育龄期女性的患病率比同龄男性高9~15倍。

  “尽管目前针对成人的发病率较高,但儿童也并非罕见,且病情通常更加严重。”毛建华对记者介绍,儿童SLE的患病率大致为万分之三十至六十,虽然与成人接近,但由于发病年龄较小,长期预后更加不乐观。

  现有治疗手段上的局限性也是导致儿童SLE患者预后较差的一大重要因素。弗若斯特沙利文大中华区生命科学事业部咨询经理赵一迪在接受《每日经济新闻》记者专访时指出,红斑狼疮等自身免疫性疾病的常规治疗方法包括糖皮质激素、免疫抑制剂和单克隆抗体,“尽管糖皮质激素和免疫抑制剂被广泛使用,但它们存在显著的缺陷。它们的广泛免疫抑制作用会导致免疫系统受损,使患者更容易受到感染和其他并发症的侵袭”。

  毛建华也表示,激素虽然能有效控制疾病活动,但副作用极大,尤其对儿童患者来说,长期使用会导致骨质疏松、感染风险增加、发育生长障碍等一系列问题,“所以激素是一个不得不用的药物,但也是一个副作用很大、希望能够尽可能少用的药物”。

  在浙大儿院分享的病例中,一位被疾病折磨了三年多的11岁SLE女孩,因为长期吃药体重增长了很多,从小时候的“瘦瘦的”,变成了现在的“胖胖的”。正值青春期的她,希望自己的满月脸、多肉体,能够随着跟激素的告别而消失。虽然怀有变瘦、变美的愿望,在说到治好后最想做的事的时候,她的答案是:“好好吃一顿。”

  客观而言,慢性肾功能不全和药物(特别是长期使用大剂量激素)的不良反应,包括冠状动脉粥样硬化性心脏病等,的确是造成系统性红斑狼疮患者远期死亡的主要原因。因此,目前临床上也会采取更为谨慎和精准的激素应用策略,并积极探索生物制剂、免疫抑制剂、单克隆抗体等新型治疗手段。

  根据西南证券的梳理,近年来,随着分子生物学、免疫学等学科的发展,许多针对SLE发病机制中不同环节的特异性生物制剂不断出现。目前,临床上常用于SLE的生物制剂包括贝利尤单抗、利妥昔单抗、泰它西普和Anifrolumab等。

  国内已获批的红斑狼疮治疗药物则包括葛兰素史克(GSK)的贝利尤单抗和本土药企荣昌生物的泰它西普。其中,贝利尤单抗在中国获批的成人及儿童系统性红斑狼疮和成人狼疮肾炎适应证均已被列入国家医保目录。泰它西普于2021年3月在国内获附条件批准上市,2023年底转为完全批准。

  令人欣慰的是,随着近年来医学界和产业界对红斑狼疮的研究突破,红斑狼疮已从此前“不死的癌症”逐步转变为“不易根治但可控制的疾病”。2020版《中国系统性红斑狼疮诊疗指南》指出,系统性红斑狼疮患者5年生存率从20世纪50年代的50%~60%升高至20世纪90年代的超过90%,并在2008年至2016年逐渐趋于稳定。系统性红斑狼疮已由既往的急性、高致死性疾病转为慢性、可控性疾病。

  近年来,CAR-T细胞疗法凭借其在癌症治疗领域的巨大突破,逐渐成为全球医疗界的焦点。在中国,已有多达六款CAR-T产品获批上市,用于治疗多种类型的肿瘤。然而,CAR-T疗法并不仅限于肿瘤治疗,其在自身免疫性疾病领域的应用也展现出令人振奋的潜力。

  相较于传统的治疗手段,赵一迪认为CAR-T细胞疗法的优势在于其选择性靶向并消除自身反应性免疫细胞,同时保留整体免疫功能,从而最大限度地降低因广泛免疫抑制而引发的机会性感染和其他不良反应的风险。此外,定制CAR-T细胞以靶向特定的自身免疫抗原的能力,为实现更持久的治疗效果和减少重复给药的依赖性提供了希望,最终改善了患者的治疗效果和生活质量。

  “对接受CAR-T细胞治疗的严重难治性系统性红斑狼疮患者的随访显示,患者对CAR-T细胞输注具有良好的耐受性,没有产生严重的毒性作用。CAR-T细胞疗法使患者体内B细胞快速清除,同时伴随着外周血中CAR-T细胞的快速扩增。患者注射药物3个月后症状缓解,并在18个月内无疾病复发迹象。”赵一迪表示。

  毛建华介绍称,浙大儿院从今年年初启动了CAR-T细胞治疗SLE的临床试验,面向全国招募受试者。在001号病例于今年3月顺利出院的消息得到广泛关注后,山东、山西、宁夏、河北、福建、新疆等全国各地的SLE患儿慕名前来,“治疗后,全部患者目前都已停用激素及所有免疫抑制剂,部分病人SLEDAI-2K评分转为0分,其余病人病情均有显著好转,意味着孩子的生活质量将有非常大的提升,可以回归到正常的生活”。

  其中有一例令毛建华印象非常深刻的病患,该患者曾在北京协和医院、北大医院等多次就诊,但病情还是控制不住,最近两个月甚至出现了肾功能衰竭,“每天尿量只有50毫升左右、非常少,病情很严重,每天都需要透析治疗”。

  经过CAR-T细胞治疗以后,这一例病患很快就有明显好转,“尽管因为病情严重,这位病人并未彻底治愈、症状也未完全消失,但他的血肌酐从最高700umol/L下降至168umol/L,尿量从50~100ml上升到800~1000ml,已经大大缓解临床症状”。

  “最早接受CAR-T治疗的患者到现在将近7个月,目前状态都还挺好的,我们也需要观察更长的时间才能确认其是不是彻底治愈。”毛建华补充道。

  需要注意的是,CAR-T细胞输注完之后还需要密切注意患者的相关毒副反应,比如细胞因子释放综合征(CRS)和神经系统毒性综合征(ICANS)。在毒副反应中,CRS较为常见,表现为高烧、恶心、肌肉疼痛等炎症反应,有时还会出现氧饱和度或血压下降、呼吸困难等问题;部分病人也会出现中枢神经系统的问题,表现为手抖,意识、表达或者定向力方面出现障碍。

  毛建华表示,从目前的情况看,CAR-T细胞治疗不良反应相对较轻,20例患者均未出现输注时过敏反应。CAR-T治疗最常见的不良反应是患者在细胞回输后第七天至第十天可能会出现发热、恶心、乏力等不适,给予退热药物对症治疗即可。同时,有3例患者出现轻-中度神经系统症状,给予对症治疗后也很快好转。

  CAR-T疗法不仅限于红斑狼疮,在其他自身免疫性疾病的治疗中也展现了应用潜力。赵一迪向记者指出,CAR-T细胞疗法的成功应用开辟了治疗自身免疫疾病的新途径,尤其是在针对B细胞介导的自身免疫疾病中,例如系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌病、系统性硬化症等,通过深度消耗B细胞,包括自身反应性B细胞克隆,可能恢复正常的免疫功能,实现所谓的“免疫重置”。

  从市场角度看,CAR-T疗法在自身免疫疾病领域的增长潜力同样不容小觑。目前,全球多家生物医药公司正投入巨资开发这一领域的CAR-T疗法。国外如Miltenyi Biomedicine和Cabalett公司,均在开展针对系统性红斑狼疮或是系统性硬化症、全身性重症肌无力等疾病的临床试验,并取得了初步的安全性和有效性数据。

  国内企业在自身免疫CAR-T研发中,也走在世界前列。目前,国内正在研发用于治疗自身免疫疾病的CAR-T产品管线已有十几款,有些产品已经迈入注册临床阶段,有些尚处于由研究者发起的临床研究中。

  赵一迪重点提及合源生物及药明巨诺两家国内企业。合源生物首款原研CAR-T细胞治疗产品源瑞达®(纳基奥仑赛注射液)的自身免疫性疾病领域新增适应症新药临床试验申请2024年10月获得CDE(国家药品监督管理局药品审评中心)默示许可,用于治疗难治性系统性红斑狼疮相关的免疫性血小板减少症。药明巨诺研发的倍诺达®(瑞基奥仑赛注射液)在2023年4月获得CDE临床试验默示许可,用于治疗中重度难治性系统性红斑狼疮,目前正处于临床I/Ⅱ期

  尽管CAR-T细胞治疗因其独特的靶向作用机制和显著的疗效在自身免疫疾病的探索中初见成效,但实际上,这一领域的研究与应用仍面临着诸多亟待解决的挑战。赵一迪表示,最为棘手的问题包括治疗后可能出现的继发性恶性肿瘤风险,这无疑为患者带来了新的健康威胁。

  对于这个问题,毛建华的观点则相对乐观。他认为,任何降低免疫力的药物都可能增加肿瘤的发生率,不仅仅是CAR-T细胞疗法,激素、免疫制剂以及其他生物制剂也存在这一风险。然而,CAR-T细胞疗法的设计更加精准,能够靶向特定的B细胞或T细胞,而不是全方位压制整个免疫系统,因此其导致的肿瘤发生率并不会比其他免疫抑制疗法更高。

  此外,CAR-T细胞疗法还有一项始终未能解决的难题,其治疗流程相对繁琐,增加了实际操作中的难度与复杂性。此外,CAR-T细胞疗法治疗费用高昂,这对于大多数患者而言,构成难以承受的经济负担,进而引发了支付难题,限制了CAR-T疗法的广泛应用。

  毛建华也提到,在CAR-T细胞疗法治疗红斑狼疮的实际临床中,尽管该疗法已取得初步成功,但CAR-T疗法仍需解决一些问题,如治疗流程繁琐、制备周期长,以及部分患者由于免疫系统损害导致体细胞数量不足,因此难以进行后续加工、扩增的制备流程。毛建华还透露,目前团队正积极探索通用型CAR-T,该疗法从健康供者体内采集T细胞,不仅能够解决部分患者由于免疫系统损害导致细胞数量不足难以扩增的问题,还能够大幅缩短治疗准备时间,使更多患者受益。

  展望CAR-T细胞疗法的未来发展,赵一迪也表示,面对这些挑战,全球范围内的生物技术公司正以前所未有的热情与决心,积极投身于创新方案的研发之中。他们致力于通过优化CAR设计、提高治疗特异性、简化操作流程、开发新型预处理策略及探索成本效益更高的生产工艺等手段,力求从根本上解决当前存在的问题,推动CAR-T疗法在自身免疫疾病治疗领域的深入发展。

  封面图片来源:每经记者 兰素英 摄(资料图)

责任编辑:刘德宾

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