在这里，抗抑郁症方面，原创小分子已经进入临床试验申请阶段，快速抗抑郁且副作用更小；在这里，治疗阿尔茨海默病方面，致病机理新发现，可从源头抑制脑细胞内的致病性物质生成。在位于张江科学城的中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心，“浦江学者”陈椰林研究员及其合作者，凭借两项已发表于国际著名学刊的相关科研成果，双管齐下创立神经退行性疾病和抗抑郁原创药物科技公司，初创价值超过亿元。
随“策源之力”上海深化科创中心建设采访团，解放日报·上观新闻记者今天走进这一由美国国家科学院院士、中国科学院外籍院士袁钧瑛担任主任的生物与化学交叉研究中心，从抗抑郁到治老痴，观察这类疾病机制与药物研发的最新进展。
生物与化学交叉研究中心内高分辨率核磁仪。徐瑞哲 摄【快速抗抑郁，副作用更低】
据不完全统计，全球范围内抑郁症患者约3.5亿人。5年前，在美国获批上市的快速抗抑郁药物艾司氯胺酮被视为“神药”，它可以在两三小时内缓解抑郁症状，被认定为突破性疗法，可治疗难治性抑郁症和即将发生自杀风险的重度抑郁症。不过，艾司氯胺酮过去在临床上一般作为麻醉剂使用，具有致幻、成瘾等副作用，属于管制类药物。
“事实上，以往艾司氯胺酮的精准靶点在哪儿并不清楚，”生物与化学交叉研究中心陈椰林研究员告诉记者，当抗抑郁产生的疗效与副作用来自不同靶点，那么就可以将两者分离，取其利而避其害。结果，陈椰林团队研究发现艾司氯胺酮直接作用的靶点机制，而且其副作用并非基于这一靶点，这就为开发更低副作用的快速抗抑郁药物提供了可能性。据悉，相关研究去年9月发表于国际学术期刊《自然·神经科学》，首先提出了某亚型NMDA受体介导了氯胺酮快速抗抑郁的活性。
陈椰林从2017年起便与同事朱继东研究员合作进行生物与化学交叉研究，基于这一理论，开发出一系列的快速抗抑郁候选药物。临床前研究中发现，这些候选药物的副作用远小于艾司氯胺酮。这一创新新药的构想获得投资人青睐，陈椰林创立了斯莱普泰抗抑郁药公司，已完成首轮2000万元规模的融资。“研发进展相当顺利”，目前处于临床试验之前的IND研究阶段，相关药物有望明后年正式开展临床试验。
距离生物与化学交叉研究中心不远，在复旦大学张江校区内设有张江国际脑影像中心。徐瑞哲 摄
同在张江校区的复旦大学人类表型组研究院实验室内。徐瑞哲 摄【精准定位、高特异性、源头阻断】
同在去年，陈椰林实验室对阿尔兹海默病（AD）致病机理的重要新发现登上神经科学领域的顶刊《神经元》。俗称老年痴呆的阿尔茨海默病，既有非家族遗传性，也有家族遗传性，前者常见、后者罕见。他们团队阐明了常见阿尔茨海默病的致病风险因子“ApoE4”，与罕见阿尔茨海默病的致病机理相通，提示γ分泌酶异常是其共同致病原因。
阿尔茨海默病患者的关键病理特征是脑内大量淀粉样斑块，这些斑块由β淀粉样蛋白聚集产生，而γ分泌酶的突变参与着β淀粉样蛋白生成。这项研究工作发现，ApoE的活性区域可以精准定位至β淀粉样蛋白的病变高发区域，通过高特异性的方式，从源头抑制其生成，从而减少淀粉样斑块，因此在理论上具有治疗阿尔兹海默症的潜力。陈椰林说，“我们首次发现作为异构体的ApoE2对γ分泌酶具有最强的抑制活性，而ApoE4则失去了这一活性。”《神经元》审稿人认为，这是一个非常新颖、具有启发性和令人兴奋的新发现，它将引起对于γ分泌酶及其在阿尔兹海默病中作用的重新思考。
这一具有成药潜力的原创研究，可以指导创制阿尔茨海默病致病因子的阻断制剂，同样进入陈椰林等创业公司，在进一步研发中。值得注意的是，无独有偶，生物与化学交叉研究中心通过实验室成果转化，已创立3个初创价值过亿的新药科技公司。
生物与化学交叉研究中心冷冻电镜室内图解。徐瑞哲 摄聚焦脑疾，双线并行；从“纸”变现，造福人类。作为全球首家基于生物与化学深度交叉聚焦神经退行性疾病机制与药物研发的科研机构，交叉研究中心的副主任周界文研究员向记者表示，中国科学家有能力也有技术探索出更多治疗神经退行性疾病的新机制、新方法、新药物，为全球患者带来更大希望以及改善生活质量的可能。
