饿扁癌细胞

　　前卫

　　长期以来，人类对癌症的医学研究存在局限，研究人员的注意力只集中在癌细胞的基因上，希望通过改变基因，来改 变癌细胞的性质。但这是一个相当长的研究过程，一种抗癌药物的问世至少需要15年的时间，如果中间出了问题，所有的努 力都白费了。能否找到一种更简单便捷的抗癌方法？英国和美国科学家们的研究成果告诉我们：很有希望！

　　用错误指令误导癌细胞

　　以往，研究人员总是将注意力锁定在控制细胞分裂和成长的基因上。但是自从有了英国苏格兰顿提大学和美国密歇根 大学的研究成果以后，人类对控制癌症有了另外的思路：只要不给癌细胞提供生长的“粮食”，癌细胞就不会泛滥和扩散，这 同样可以达到控制癌症的目的。

　　癌症是少数细胞能够“逃离”死亡周期并且以分裂方式迅速增多的。但是癌细胞也需要能量，和正常细胞一样，癌细 胞的生长离不开能量。细胞是否接受能量，取决于某些“监视”细胞能量状况的酶，它们就像衡量电池的指示灯一样，当细胞 能量不足时，可让细胞打开闸门“充电”——吸收血糖。对于癌症病人，如果能让酶给出相反的指令——癌细胞不再接受“充 电”，就会在饥饿中奄奄一息。

　　巧的是，上世纪70年代就开发出来的两种药品也许就能起这种作用。人类在那段时间分离出纳巴霉素(rapam ycin)，起初，这种药被用来减缓器官移植手术后的免疫排斥反应，但是最近的小范围实验已经证明，这种药能够通过控 制癌细胞的能量，同时对癌细胞也产生有效的抑制。现在，有关人员正在组织更大范围的人体药物试验。另一种用于治疗糖尿 病的药品甲福明二甲双胍，也是上世纪70年代就开发出来的，美国密歇根大学的研究人员说，像甲福明二甲双胍、纳巴霉素 这样的药物副作用非常小，是很多抗癌药物望尘莫及的。

　　英国实验：控制糖尿病的药也许能治癌

　　多年以前，苏格兰顿提大学的研究人员格雷汉·哈代一直在研究一种蛋白质AMPK，这种蛋白质对细胞的能量状况 起着监视器的作用，就好比是充电器的指示灯，告诉电池是否需要充电。细胞总是想获得百分之百的能量用于产生蛋白质、复 制DNA、维持细胞生长、维持细胞分裂，经过这些过程，细胞的能量消耗殆尽，需要重新补充。

　　细胞获得能量是通过血液中的营养，比如葡萄糖来实现的，但是当食品短缺，能量补给不能满足能量消耗时，AMP K蛋白质就会打开能量补充的“开关”，停止生长。在细胞能量短缺时，让AMPK蛋白质打开开关的是一种叫酸磷化(ph osphorylation)的化学反应，但是如何确定AMPK蛋白质是否处在酸磷化状态，却是哈代一直无法回答的问 题。为了搞清这个问题，哈代从一种更加简单的生物体酵母开始研究。在酵母中，已经发现119种蛋白质能够产生酸磷化反 应，哈代逐个对这些蛋白质进行了测试，以便掌握有哪些能够通过酸磷化反应，产生酵母模式的AMPK蛋白质。

　　经过一番努力，他找到了一种酵母模式的AMPK蛋白质，并用酵母的基因比较法，又找到了另两种AMPK蛋白质 。为了确定在人体上存在类似蛋白质，哈代又比较了酵母的基因与人体蛋白的基因，他发现有一种非常类似的人体蛋白LKB 1，是与癌症有密切关系的酶。哈代的同事阿勒西对LKB1有多年的研究，并且知道LKB1存在一种酸磷化反应，LKB 1对肿瘤有抑制作用，在某种情况下，能够阻止癌细胞变成肿瘤。

　　经过这些研究，去年，哈代和阿勒西二人确定，细胞中的能量在癌症的形成过程中扮演重要角色，他俩同时还发现， 癌症和一些新陈代谢方面的疾病，如糖尿病存在一些不曾被认识的联系。

　　哈代接着发现，征候群并空肠腺癌(peutz-jeghers)综合症跟人的基因发生突变以后产生LKB1有 关，目前，这种病在全世界的发病率为十二万分之一。有征候群并空肠腺癌综合症的病人会在胃肠壁发生良性错构瘤，并且在 病人40多岁以后，转成恶性肿瘤的比例高达93%。

　　30%与吸烟有关的偶发性肺癌也与基因突变之后的LKB1有关系。哈代的研究提供了一种可能性：LKB1可能 在人体中承担着通知AMPK蛋白质的作用。哈代和阿勒西二人通过一系列的实验证明，当试管中的化学环境处于细胞能量短 缺状时，LKB1能够产生酸磷化反应，并且启动AMPK蛋白质。

　　患有征候群并空肠腺癌综合症的人，只能产生正常人一半的LKB1，当他们的细胞能量不够时，AMPK蛋白质不 能得到正常的启动，以至于在能量不足时仍下达错误指令，继续细胞分裂。

　　有了这个发现之后，他们觉得，从细胞能量着手攻克癌症有了一种新的可能。如果能通过人为的方法，通过AMPK 蛋白质给癌细胞传递一个细胞能量不足的假信息，癌细胞就会停止生长停止分裂。这样，虽然癌细胞并不会彻底离开病人，但 是能够从理论上帮助人们阻止癌细胞的成长和扩散。这个创意具有吸引力的另外一点是，现成的药品就可能能够达到这个目的 。

　　甲福明二甲双胍(metformin)是治疗第二类的糖尿病(type2diabetes)的药品，已经安全 地使用了10年以上，它有助于减缓高血糖，也就是可以促使细胞拒绝接受葡萄糖的作用,对糖尿病非常有效。这种药在某种 情况下可以执行通知AMPK蛋白质的命令，接到信号的AMPK蛋白质能够促使细胞接收葡萄糖，并且发生新陈代谢反应。 因此，如果一个血糖正常的癌症病人服用这种药，可以使细胞关闭接收能量的闸门。哈代已经在杂志上发表了相关的研究成果 。

　　美国实验：

　　发现癌症与细胞能量的关系

　　哈代和阿勒西的文章引起了哈佛医学院的研究员鲁宾·肖的兴趣，他认为通过实验，比较一下服用甲福明二甲双胍， 和完全不服该药病人癌症的发病率，就可以一目了然了。但是，目前还没有人做这个实验。他和他的同事相信，在未来几年内 ，这个问题一定能够搞清楚。从那以后，阿勒西又撰文，表示发现LKB1除了和AMPK的指令关系以外，还有11种蛋白 质也能同LKB1发生酸磷化反应，并且AMPK除了控制细胞的生长以外，还对很多的细胞其他活动有调节作用。

　　前不久，美国的科学家也宣布发现了癌症与细胞能量的关系，密歇根大学的关昆良(译音kun-lianggua n)和他的小组研究了两组基因导致的遗传型的茎块肿瘤(tuberoussclerosis)，这种病在人群中的发病 率为六千分之一。研究人员发现，由两种健康基因控制的蛋白质在调节一种叫做Mtor酶，这种酶对蛋白质生长的速度起着 决定作用。Mtor酶的启动和关闭需要一定的条件，其中一个条件是细胞的能量不足以维持而通知茎块肿瘤细胞，能量不足 的，正是AMPK蛋白质。

　　到了细胞的能量几乎接近饥饿状，Mtor酶作出反应，关闭所有的蛋白质合成和生长，并开始“充电”。但在茎块 肿瘤病人体内，蛋白质已经受到基因突变影响，不再继续向Mtor酶发信号，所以细胞生长失控，Mtor间接地起到鼓励 细胞生长的作用。不过，目前还没有数据证实这个观点，他们希望尽快完成这方面的试验，这样就可以为证明甲福明二甲双胍 和纳巴霉素能安全地用来抑制细胞生长，提供详尽的数据了。

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