乳腺癌进入个体化医疗时代
中国新闻周刊2013年第18期封面报道
乳腺癌的个体化医疗时代
在过去100多年里，人类对付乳腺癌的方法，从盲目的整个切除，发展到今天因人而异的靶向治疗。而基因技术则将人类对癌症的认识推向纵深
本刊记者/钱炜
在过去的一周里，频繁响起的电话铃声，使北京大学肿瘤医院乳腺中心实验室的硕士研究生李晨(化名)不得不一次次地放下手中的玻璃试管，拿起话筒，充当起“临时热线话务员”。来电者都咨询相同的问题：“你们这里可以做乳腺癌基因检测吗？多少钱？准确吗？……”
在美国明星安吉丽娜·朱莉预防性切除乳腺之后，乳腺癌易感基因这个科学术语，开始被一般民众所关心。这条来自美国的新闻，迅速波及到李晨所在的实验室，使之从静悄悄的科研场所突然变成了热闹的咨询室。
有赖科技的进步，在过去100多年里，人类对付乳腺癌的方法，从盲目的整个切除，发展到今天因人而异的靶向治疗。而基因技术则将人类对癌症的认识推向纵深。2006年，美国霍普金斯大学的福格尔斯坦教授通过对癌症基因组的测序发现，一名43岁的女性乳腺癌样本就有127个基因突变，平均下来几乎体内每200个基因里就有1个突变。他说：“癌症基因组测序验证了百年来的临床观察，每一位病人的癌症都是独一无二的，因为每一个癌症的基因组都是独一无二的。”
尽管正常细胞总是相同的，恶性细胞各有各的毒性，科学家却仍能从混乱的突变中找出规律。随着癌症发病机理的“黑匣子”逐渐被人们打开，真正的个体化医疗已近在眼前。朱莉的手术，正是就自身情况做出的个人化应对方案。然而，面对这样一个新时代，中国医疗界或许还没到欢欣鼓舞的时候。
谁来检测基因
在安吉丽娜·朱莉的故事被报道以后，北京协和医院妇科医生龚晓明就在网上表示，协和也有这项检测，收费3000元人民币。相比之下，美国同类检测的收费却高达3000美元，有人在网上开玩笑说，“朱莉亏了，应当把血样送到中国来检测啊！”他们不知道，如果当年柯林斯与金能够早一些找到BRCA基因，历史就得改写。
1990年，美国遗传学家玛丽·克莱尔·金率先提出，存在某种与乳腺癌相关的致病基因。时为美国密歇根大学教授的弗兰西斯·柯林斯对此很感兴趣，开始与金共同探索。这一基因被命名为BRCA1，意为乳腺癌基因1号。这暗含了一个巧合：金的实验室所在地，正好是伯克利市(BR)，加利福尼亚州(CA)。
尽管柯林斯后来贵为国际人类基因组计划首席科学家和美国国立卫生研究院(NIH)院长，但在这场 “寻宝大赛”中，他与金却落后于麦利亚德(Myriad)基因科技公司的麦克·施可尼格团队。1993年，麦克先于他们找到并克隆出了BRCA1基因。第二年，BRCA2基因也被发现。麦利亚德公司当即为这两个基因的诊断服务申请了专利。
直至今日，麦利亚德公司仍在美国国内保持着绝对垄断的地位。由于BRCA基因检测价格高昂，很多想做检查的人都望洋兴叹。而其他科研人员在没有获得该公司许可的情况下，甚至连查看这两个基因都不可得。麦利亚德公司的专利权引起了科学界的争议。柯林斯就认为，人类基因组的“指令全书”是人们共有的，所含有的信息是至关重要的，要理解这些信息的真正用途，尚需要大量的进一步研究。而在早期就开始专利化，犹如在通往发现之路上设立本不必要的收费站，势必限制基因组科学的发展。
2009年，美国公民自由联盟和非营利组织公共专利基金会代表科学家与患者，正式向麦利亚德公司提起诉讼。经过几番判决与上诉，双方一路缠斗，直至美国最高法院，至今仍在等待最终裁决。在上世纪90年代，美国曾涌现出一股为基因申请专利的淘金热，目前大约有2000个人类基因都有专利保护。因此，此案结果将对基因专利产生深远影响。
当麦利亚德公司在美国一家独大、引起专利争议之时，中国的很多医院与医疗公司却早已低调做起了生意。有不愿透露姓名的知情人士指出，从严格意义上来说，国内所有的该类检测都还没有经过国家食品药物监督管理总局(SFDA)的审批。如果按2007年SFDA颁布的《体外诊断试剂注册管理办法(试行)》规定，此类检测属于监管力度最严格的第三类技术，需要在至少3家以上的三甲医院进行临床试验，仪器与试剂皆需通过国家级药监部门的审批，才能进入到临床应用。
北京协和医院检验科早在2012年5月就推出了这一检测。该院检验科工作人员陈雨表示，想做检测的人，要在康复门诊挂号抽血，经四五个工作日即可取得结果。根据陈雨的推荐，《中国新闻周刊》记者拨通了负责经办该项目的窦老师的电话。在电话里，面对“该项项目有没有经过国家药监局批准”的提问，窦老师并未正面回答，只是再三强调，“我们的实验室是得到卫生部临床检验中心认证的，是有资质的，我们的操作人员也都是持证上岗的，我们用的基因扩增仪器也是经过审批的。”
中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所内科主任徐兵河教授表示，“这个检测并不难，我们医院也有能力做，但审批起来比较麻烦，也没有相关的物价标准，所以就没有正式开展。”不过，他认为，基因技术应用于临床医疗已是大势所趋，国家相关管理部门对此应当重视起来。对一些在国外已开始普遍采用的成熟技术，在国内有机构报批时，应适当加快审批节奏，并完善配套监管措施。
中国人易感基因尚未查清
BRCA1/2基因的检测有两种方式，一类是针对常见突变的基因片段做检查，另一类是对基因的全部序列做检查，后者不会遗漏，但相对复杂，耗时较长且昂贵。上述知情人士表示，国内目前的检测大多是第一种，但这样做并不严谨。要解释这一点，就需要从BRCA基因突变致癌的科学根源说起。
在正常情况下，BRCA1/2是一类抑癌基因。它们就像刹车踏板，当细胞生长需要抑制时，就能延缓细胞的生长。但如果基因发生突变，就会丧失这种功能，从而引发癌症。
目前，科学界一致认为，在白种人中，BRCA1/2突变携带者终生乳腺癌患病风险为60%～80%。然而，这一结论并不适用于中国人，北京大学肿瘤医院乳腺内科主任李惠平教授强调说，不同人种的乳腺癌患病几率是不同的。尽管近年来，北京、上海等沿海大城市的乳腺癌发病率已接近发达国家，但总体而言，中国的乳腺癌发病率只有欧美国家的1/3左右，即便是生活在美国的亚裔人种，发病率也只有美国白种人的2/3左右。在基因层面上，导致中国人患乳腺癌的BACR基因突变位点与国外并不完全相同。
北大肿瘤医院的前身为北京肿瘤研究所，当初正是靠研究胃肠癌与乳腺癌起家的。2009年，该院乳腺中心主任欧阳涛等人在国际学术期刊《乳腺癌研究与治疗》上发表论文称，他们对139个家族性和早发性乳腺癌患者进行了BRAC1胚系突变的检测，发现BRAC1在中国家族性乳腺癌和早发性乳腺癌中的突变频率，低于欧美白人。此外，他们还发现4个新的BRAC1致病性突变，且存在中国人群特有的突变位点。
徐兵河则表示，关于中国女性乳腺癌的易感基因，国内研究的较少，目前只有北大肿瘤医院、复旦大学肿瘤医院等几家机构有所涉足。“由于地域和样本量不同，各方的结论也都有所差异。如果真正要把这些搞清楚，还需要做更多更大样本量的研究。”
安吉丽娜·朱莉在声明里说，她患乳腺癌与卵巢癌的几率分别为87%与50%。这是通过国外一个已运用很成熟的“盖尔风险模型”计算得出的。对此，李惠平说，目前还没有适合于中国人的计算模型，再加上基础的科学问题也没有搞清楚，因此尚无法真正估算中国人BRCA1/2基因携带者的乳腺癌发病风险。
此外，关于BRCA基因突变带来的患癌风险，她补充说，指的是终生发病的风险，如果平均到一个人的一生，其概率是很低的。在临床中，乳腺癌大部分都是散发病例，只有10%是遗传性的，而与BRCA基因突变相关的乳腺癌在遗传性乳腺癌中也只占1%～20%。也就是说，在乳腺癌的潜在患病群体中，受此基因突变影响的是非常小的群体。
保乳还是切掉？
“当今乳腺癌治疗的趋势是‘保乳’，即在保证癌症不复发的前提下尽可能保留患者的乳房，让病人在康复后仍拥有一个较好的生活质量。”李惠平说，为了预防癌症而切掉乳腺，这不由得令她想起了100多年以前曾一度被外科医生奉为经典的“根治性乳房切除术”。
在19世纪90年代，得了乳腺癌的女性，不论肿瘤的类型与恶性程度，都无一例外地要走上手术台，接受一场严酷的“肉刑”。这种手术经过美国外科医生霍尔斯特德的发扬光大，被总结为“根治性乳房切除术”。在霍尔斯特德的柳叶刀下，很多病人被切掉了乳房、胸部肌肉、腋窝淋巴结、胸壁，甚至于肋骨、锁骨，以及部分的胸骨和胸内淋巴结。
到了1960年代末，随着女权主义的兴起，乳腺癌女性患者开始拒绝这一严重损毁身体的手术，《寂静的春天》的作者蕾切尔·卡森就是当时最著名的代表。而越来越多的医学证据也表明：癌症是一种系统性疾病。当肿瘤细胞已发生转移时，所谓的根治术，并不能真正的根治癌症。
从1891～1981年，全球约有50万女性接受了这种激进的治疗。有的人即使康复，身体却永远的残缺了，不仅如此，由于腋窝淋巴被全部清除，病人的上肢还会有永久性水肿，严重时会肿得像大腿一样粗。
如今，真正的根治性乳房切除术已经很少见了。徐兵河说，美国的乳腺癌女性患者，大约有50%都采取“保乳”治疗。而中国的这一比例只有10%。在究竟是拯救乳房还是拯救生命这个问题上，徐兵河说，中国的女性患者往往更多地选择了“保命”。“在实际中，像演员陈晓旭那样因为爱美而拒绝手术的人很少，反而是有些病人明明只需做化疗就能控制病情，却再三地恳求医生做切除手术求一个安心。”引起中美乳腺癌患者“保乳”比例差异的另外一个原因，则是人们对癌症预防的水平不同。美国的乳腺癌有近一半在发现时都是早期，而中国的患者在发现癌症时有60%～70%都是中晚期。
人们对疾病认识的局限也导致了乳腺癌的过度治疗。2012年，欧阳涛在接受媒体采访时表示，“其实有相当一部分病人是不需要做这样的治疗也能好好活过一生，(这个比例)大概有40%……但是人类目前对乳腺癌认识还没有达到我们想达到的境界，所以在搞不清楚谁需要治谁不需要治的情况下，我们就一起治。”
至于预防，国外如果筛检发现BRCA基因突变呈阳性的女性，一般有3种办法来降低患乳腺癌的风险：通过每年一次的乳房核磁共振造影来及时筛查；服用雌激素受体拮抗剂他莫昔芬来降低患癌风险；最后的办法，就是预防性地切除健康的乳腺，甚至于卵巢。
“所以，朱莉是选择了最激进的办法来规避风险。不过，她的手术并不是彻底地切除乳房，还保留了乳头及乳房皮肤，这就很难将乳腺组织清除干净，因此仍将有5%的风险患乳腺癌。”徐兵河解释说。
但在李惠平看来，这样的做法与其说是激进，倒不如说是有一些消极。“现代医学已经有那么多办法可以来降低患癌风险，即使是真得了乳腺癌，只要发现及时，也有相当高的治愈率。采取切除乳腺的方法来预防要非常谨慎。”她表示，即使再造乳房，切除了乳腺，都会引起女性自身心理生理的变化。荷兰与瑞典曾做过一项回顾性研究，结果发现，接受预防性切除乳腺并再造的女性，在术后都不同程度地存在着精神问题。“如果朱莉还要摘除卵巢，就将提前进入绝经期，会引发骨质疏松等其他疾病。要想避免这些问题，可以服用雌激素，但这又会有引发乳腺癌的风险。”
基因时代的困惑
如今，对乳腺癌的治疗，已经是外科手术、放射性治疗与药物化疗、内分泌治疗与靶向治疗等多种手段并用的“鸡尾酒”式疗法。假设一名经过初步检查的乳腺癌高度疑似患者来到肿瘤科就诊，医生首先需要用一根粗针取出一点她乳房的病变组织来化验，以确定乳房里的肿块究竟是良性还是恶性。如果需要手术，在术前，医生会将一种试剂注入患者胸部，试剂顺着乳房周边的淋巴管流动，所到之处，就会发生反应。根据试剂的反应结果，医生发现她的肿瘤细胞并没有转移到淋巴结，这就避免了像当年的霍尔斯特德那样，不分好坏一律清除患者的腋窝淋巴，造成病人的上肢水肿。
手术取出来的肿物，将送往病理科作更深入地诊断。这是至关重要的一步。因为根据受体阴性阳性的不同，乳腺癌已被医学家们分为4种亚型，每一类所适用的药物与治疗方案都有所不同，需要对症下药。如果病人的孕激素与雌激素受体皆呈阴性，而细胞表皮生长因子受体2(HER2)呈阳性，靶向药赫赛汀将对她有良好的治疗效果。在康复过程中，如果这位病人发现自己的母亲或亲姐妹中有两名以上的人都患过乳腺癌或卵巢癌，出于对家族未来健康的担忧，她可以要求医生给她及她的子女做BRCA1/2基因突变的检测。
这就是乳腺癌的个体化医疗案例。徐兵河说，由于对乳腺癌还有很多没有探索清楚的地方，将来的个体化医疗只会比这更加精细。比如，假使这位病人被诊断为是一类被称作LuminalA型的乳腺癌，还可以做更进一步的基因测试，以判定她是否需要用化疗药物治疗；或者无需化疗，仅用内分泌药物就可以。“然而，用基因检测来预测药物的治疗敏感性还处于探索阶段，目前还没有完全弄清楚。各国开展的程度也不尽相同，例如，21基因测试虽然已在美国开展，国内医院则没有，一些第三方医疗公司提供这项服务，但收费很贵，大约在1万元左右。”
然而，基因诊断会带来隐患：假如一位乳腺癌病人年仅27岁的女儿被诊断出携带BRCA1基因，未来有较高风险罹患乳腺癌与卵巢癌，她的男朋友还要不要考虑和她结婚？保险公司知道了这一消息，会不会拒绝她购买医疗保险？这位年轻女性原本身强体健，无忧无虑，在得知这一消息之后，会不会由此开始焦虑和恐惧，惶惶不可终日？
在中国，还有一些更现实的问题。比如，BRCA基因突变携带者往往被推荐做核磁共振检查，因为这一技术可以发现0.3毫米以下的肿瘤。但问题是，这么小的肿瘤用任何其他手段都不能定位，一位医学专家解释说，这种情况只能在核磁共振引导下做穿刺活检，但由于经济上的不合算，国内几乎没有医院开展这项服务。因此，这位医生这样表达自己的看法：当我们决定往前迈出第一步时，我们最好知道接下来的十步该怎么走。否则，我们或许就不该迈出最初的这一步。
(本文参考了弗兰西斯·柯林斯著《生命的语言——DNA和个体化医学革命》及悉达多·穆克吉著《众病之王——癌症传》)
