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近日，国际著名期刊Nature Communications在线发表了上海交通大学生命科学技术学院吴更教授团队在Hippo信号通路的结构和功能机制方面的最新研究成果“Stable MOB1 interaction with Hippo/MST is not essential for development and tissue growth control”。
Hippo信号通路是一种在动物发育过程中起重要作用的细胞信号传导通路，负责调节细胞增殖与器官生长。该通路中关键基因如mob1、lats1的突变与多种癌症密切相关。哺乳动物Hippo信号通路的核心包括：激酶LATS1/LATS2、激酶MST1/MST2、肿瘤抑制蛋白MOB1和转录活化蛋白YAP（它们在果蝇中的同源蛋白分别为Wts、Hippo、Mats和Yki）。MST1/2会把LATS1/2和MOB1磷酸化，形成LATS-MOB1复合物。被MOB1激活的LATS1/2把YAP磷酸化，抑制其功能。细胞中还有NDR1/NDR2激酶，是LATS的同源蛋白。
研究人员通过解析人MOB1-NDR2蛋白复合物的晶体结构，并与已报道的MOB1-LATS1复合物结构进行比较，找到了MOB1上分别介导与NDR1/2、LATS1/2、MST1/2结合的关键残基。对这些MOB1的关键残基进行点突变，可以选择性地破坏MOB1与LATS1/2或MST1/2的结合，而与其他蛋白的结合则不受影响。对突变体的进一步研究发现，选择性破坏与LATS1/2结合的MOB1突变体不能在anchorage independent cell growth assay实验中抑制乳腺癌细胞生长，在果蝇复眼中的异源表达也不能抑制mats基因敲除造成的类肿瘤组织增殖。相反地，选择性破坏与MST1/2结合的MOB1突变体与野生型MOB1一样，可以抑制乳腺癌细胞生长，在果蝇复眼中的异源表达也可以抑制mats基因敲除造成的类肿瘤组织增殖。这些结果表明：MOB1与LATS1/2的结合对组织生长和器官发育是必不可少的，而MOB1与MST1/2的结合对组织生长和器官发育则不是必需的。该研究为我们深入理解动物发育和人类癌症发生的机理奠定了基础，为研发针对Hippo信号通路异常的抗癌药物提供了结构上的依据。
该成果是吴更团队与英国University College London的Alexander Hergovich团队经过历时五年的合作完成的。林葵老师为该论文的并列第一作者，吴更教授为并列通讯作者。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-017-00795-y
