解读２００７诺贝尔生理学或医学奖

　　本报特约撰稿池晴佳

　　“基因靶向”技术“狙杀”遗传病——解读2007诺贝尔生理学或医学奖

　　10月8日，本年度诺贝尔奖首个奖项——生理学或医学奖终于揭晓，两名美国科学家马里奥?卡佩基、奥利弗?史 密斯及一名英国科学家马丁?埃文斯，因为在胚胎干细胞研究方面的“基因靶向”技术终获殊荣，3人将分享154万美元的 奖金。消息传来，世人在向他们表示祝贺的同时，也逐渐关注起这种造福人类的新技术来.

　　美国科学家马里奥?卡佩基、奥利弗?史密斯和英国科学家马丁?埃文斯这3位获奖科学家，利用“基因靶向”技术 让小鼠体内的特定基因失去活性，培养出研究价值极高的“基因敲除”小鼠。英国著名科普杂志《新科学家》网站8日推出特 别报道指出，“基因靶向”技术的重要性是使任意改变小鼠基因变为现实。其为人类遗传病研究提供了药物试验的动物模型。 有了这些动物模型后，人类就能更有效地找到治疗各种遗传病的新疗法，彻底攻克遗传病就为时不远了。

　　“基因瞄准镜”

　　找出致病基因

　　自古以来，狙击手在战场上的作用一直不可忽视，再强大的军队听到这个词时都会胆战心惊。当然，在进行狙击作战 时，这些神枪手们得用瞄准镜才能达到“百步穿杨”的效果，瞄准镜的作用可见一斑。

　　在现代医学领域，用“为害甚重”来形容那些让科学家们头疼不已的遗传病再贴切不过了。这些疾病是由致病基因引 起的，如先天性心脏病、血友病、囊肿性纤维化等。由于基因疗法还不够成熟，一旦患上了遗传病就只能“听天由命”了。但 人们一直尝试找出这些基因以“对症下药”，寻找这些基因的科学家就是不折不扣的狙击手。由于组成生命的基本体——脱氧 核糖核酸(DNA)分子很小，致病基因更是深藏不露，科学家们要找到它很难，这时“基因瞄准镜”——“基因靶向”技术 就派上了用场。

　　“基因靶向”技术，指利用DNA可与外源性DNA发生同源重组的性质，定向改造生物体的某一基因。有了这一强 大武器，人们就可以瞄准某一特定基因，使其失去活性，进而研究该特定基因的功能。打个比方，使用“基因靶向”这具“高 精度瞄准镜”，科学家们就能精确瞄准任何一个基因，并对它进行深入研究。

　　虽然“基因靶向”技术如今广受重视，但它起步比较晚，上世纪80年代初才发展起来。1981年，时任英国卡的 夫大学哺乳动物基因学教授的英国科学家马丁?埃文斯，首次从老鼠胚胎中提取出胚胎干细胞(ESC)，当时他还未意识到 这对人类遗传病研究的重大意义。胚胎干细胞指的是在人胚胎发育早期未分化的细胞，具有细胞全能性，可以分化、发育成完 整的动物个体。美国科学家马里奥?卡佩基、奥利弗?史密斯，在获悉埃文斯的研究成果后如获至宝，他们有了全新的想法— —对胚胎干细胞进行基因改造，这就导致了“基因敲除”小鼠的出现。

　　将致病基因

　　“敲”出去

　　科学家们设想，让生物体内一部分不活跃、功能未知的基因“沉默”，以找出遗传病的罪魁祸首。这一点其实也不难 理解，英国科学家埃文斯就曾用一个生动的例子形容这个过程：一个乐团正在演出，却混进了一个技艺不精的滥竽充数者。他 的出现使得乐团的整体表现严重下降。怎样将他揪出来呢？最好的办法是，让“生面孔”停止演出，如果演出质量没有多大变 化，那么他就不是要找的那个人。如果演出能恢复到先前的水平，那么被揪出的那个人就是问题的根源。对科学家们来说，人 体就像一个乐团，致病基因的出现打乱了正常秩序，需要找到应对之策。

　　随着“基因靶向”技术的日渐成熟，科学家能成功地将小鼠体内的某些基因“敲除”，这就是后来的“基因敲除”小 鼠。具体做法是，先通过基因重组的办法，对小鼠胚胎干细胞进行基因修饰——将胚胎干细胞中的靶向基因改掉，然后将“修 饰”后的胚胎干细胞植入小鼠的早期胚胎，生成嵌合体小鼠。这种小鼠长大后，体内部分细胞内存在被修饰过的DNA片段， 而一些可疑基因已经被“敲”掉了。如果“敲掉”小鼠生殖细胞里的目标基因，则出生后的小鼠体内所有的细胞都是被“修饰 ”过的。

　　1989年，科学们培育出了首只“基因敲除”小鼠，他们通过多次“敲”，在小鼠体内发现了导致莱一二氏症(又 称自毁容貌综合症，属X-连锁隐性遗传)的基因。迄今为止，科学家们已培育了500多种存在不同基因变异的小鼠，总数 超过一万只，这些变异小鼠对应的人类疾病包括心血管疾病、糖尿病和癌症等。

　　这些小鼠对医学研究的价值颇大，正如以小鼠医学研究闻名的美国杰克逊实验室主管里查德?沃伊基克所说的：“这 些用于研究基因的小鼠，对我们的研究方法产生了革命性的影响，现在人们一遇到新基因，就想到了‘基因敲除’小鼠。”世 界上很多大型研究机构都培育了“基因敲除”小鼠，其家族已发展到数千个品系。这说明，越来越多的病根被“敲”出来了。

　　人类有望攻克

　　遗传病

　　在众多科研人员的努力下，“基因靶向”技术也发展到了相当成熟的地步，科学家们已能让基因突变在小鼠生长的特 定时间、特定细胞或器官内发生。这就好像狙击手占据绝对主动的地位，能在合适的时候对目标发起致命一击。英国科学家埃 文斯发展了自己先前的研究成果，和合作者成功地将人类遗传性肺病、囊肿性纤维化基因移植到了小鼠身上。史密斯领导的研 究小组让高血压、动脉疾病基因在小鼠体内得到了表达。

　　美国《纽约时报》分析指出，“基因靶向”技术对人类治疗遗传病起到了至关重要的作用。该报援引一位资深研究人 士的话说，小鼠基因系列与人类相似度达95％，两者的器官也几乎一致，小鼠就相当于“口袋大小的袖珍人”。

　　以人类囊肿性纤维化病为例，该病属单基因遗传病，目前仍属“不治之症”。但科学家们培育出了患囊肿性纤维化病 的小鼠，为针对这一疾病治疗研究提供了动物模型。有了这种小鼠，科学家们就可以大胆试用各种新疗法，攻克该病的可能性 大大增加。

　　科学家们在进行工程学、材料物理研究中，经常用计算机模型进行研究，与此类似，“基因敲除”小鼠成了活生生的 “生物计算机”。它提供了人类遗传病研究的理想模型，在阐明人类疾病的发生机理方面发挥了至关重要的作用。有了这种“ 计算机”，人类就很有可能顺理成章地得到“运行结果”——有效的新疗法。

　　胚胎干细胞研究终于获得了世界最高科学奖的肯定，这让科学家们看到了希望。

　　由于提取人类胚胎干细胞需要破坏早期胚胎，很多人权组织及宗教团体极力反对。美国政府也在重重压力之下减少了 这一领域的科研经费，美国总统布什曾多次对干细胞法案说“不”。

　　美国人类基因研究所的研究人员利勒?阿姆斯特朗乐观地表示：“或许布什总统不会改变决定，但未来联邦政府也许 为胚胎干细胞研究设立专项基金。”