被称为“健康第一杀手”的癌症，是人类长久以来的噩梦。人们“谈癌色变”，一个主要的原因就是大多数癌症患者就医时已是中晚期，错过了最佳治疗时机，而早诊早治是全世界普遍认同的降低癌症发病率、死亡率的有效手段。早期癌症治愈率可达90%以上，癌症的筛查与早期发现，花钱不多，省钱更多。与疾病发生后的治疗费用相比，预防不仅效果好，还可以挽救更多的生命，成本投入更是远远低于治疗。
在癌症这一与生命竞速的赛道上，已有多项肿瘤标志物应用于癌症的早期发现，《科技日报》2021年7月曾报道基于DNA甲基化的全癌标志物可提前筛查多种肿瘤。2022年7月6日，上海奕谱生物科技有限公司联合复旦大学生物医院研究院于文强团队、复旦大学附属肿瘤医院、空军军医大学附属西京医院团队鉴定了第三个全癌标志物SIX6，我们根据其英文原意翻译为“六六”，其中蕴含着精美的寓意和期望。全癌标志物SIX6不仅可用于肺癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌等多种肿瘤的早期检测，还可用于肿瘤转移风险预测和辅助手术切沿判断等至关重要的临床应用场景。相关研究成果发表在Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上(IF=38.104)。
图1. 全癌标志物SIX6在多种肿瘤以及众多临床场景中的应用据悉，上海奕谱生物科技有限公司此前已发表多项全癌标志物的重要成果，包括2019年在美国癌症研究协会官方杂志Cancer Res (IF=13.312) 上发表首个全癌标志物HIST1H4F，2021年在国际知名期刊Clinical and Translational Medicine (IF=11.492) 上发表第二个全癌标志物PCDHGB7，2022年在国际学术期刊Frontiers in Molecular Biosciences (IF=6.113) 上揭示全癌标志物PCDHGB7在子宫内膜癌早期筛查中的应用。一个标志物的一次检测，简单而精准，临床应用场景超乎你的想象!
癌症早筛时不我待
癌症是全球第二大死因。2020年全球癌症新增约1929万例，约有1000万人死于癌症。癌症是中国第一大死因。在中国，2020年约有457万新发病例，300万死亡病例，约占该年全球癌症发病和死亡总数的23.7%和30.2%。几乎所有癌症，如果能够在早期发现，其生存机会将大大提高。然而受“现有诊治手段固有缺陷、经济成本、医疗资源可获得性”等因素的限制，约 50% 的癌症在确诊时已处于晚期，生存率较低。因此，早期开展癌症筛查并及时干预能够有效阻断癌症进展并降低发病率和死亡率。
基于中国的人口基数，现有的筛查方法包括影像学检测、内镜筛查等均难以大规模的推广应用，且影像学检测又具有一定的滞后性。基于分子标志物的肿瘤早筛虽然逐渐获得人们的关注，但真正应用在临床的方案却少之又少，所以有关肿瘤的筛查归于特检项目。另外，现有的肿瘤标志物大多仅针对特定的肿瘤类型，可用于多癌种筛查的标志物几乎没有。奕谱生物研发团队深耕肿瘤标志物研究，发现了一系列的全癌标志物，即一个标志物可用于多种癌症的检测和众多临床场景，使肿瘤分子筛查进入可操作阶段。
图2. 此前《科技日报》关于全癌标志物的报道全癌标志物SIX6，肿瘤检测进入“六六”快车道
DNA甲基化异常是癌症发生中的关键事件，大量的研究发现肿瘤存在全基因组序列的低甲基化和特定位点的异常高甲基化，可用于肿瘤的早期筛查;DNA甲基化在检测的稳定性、特异性等方面也存在天然优势，但测序技术和价格方面在现实应用中存在众多壁垒。对此，奕谱研发团队在大量调研和资料分析的基础上，发现了在多个癌种中呈现高甲基化的位点 HIST1H4F ，提出了“全癌标志物” 的概念并证明了HIST1H4F 的高甲基化在肺癌检测中的临床应用价值。后续研究团队还鉴定到了第二个全癌标志物 PCDHGB7 ，可用于宫颈癌的早期检测，并将宫颈癌检测提前到高级别瘤变阶段，实现“防癌”于“未癌”。
在持续挖掘前期全癌标志物应用的同时，研究团队发现了又一个肿瘤细胞差异的甲基化区域。其中 SIX6引起了特别关注，科研团队在来自TCGA样本库的15种癌症类型的7010个样本中发现SIX6位点的高甲基化在肿瘤中具有普遍性。进一步地，通过收集了10种常见肿瘤的678个临床样本揭示SIX6的高甲基化是一个新的全癌标志物。
全癌标志物将肿瘤诊断提到“前癌”阶段，有望将肿瘤消灭在萌芽之中
癌症早筛关键在“早”，SIX6的高甲基化究竟出现得有多早?应用TCGA数据库样本研究团队发现12种肿瘤中SIX6的高甲基化均出现在I期阶段，在临床样本中也证实SIX6的高甲基化出现在肺癌、乳腺癌和宫颈癌的早期阶段，且在癌症发展的全过程稳定存在，提示全癌标志物SIX6可用于肿瘤全流程监控。
基于肿瘤长期演化的特征，科研团队想知道SIX6的高甲基化在肿瘤发展的时间轴上能否更早?对此科研团队选取了具有阶段性进展特征的宫颈癌和胃癌样本，发现SIX6在高级别鳞状上皮内病变阶段就已经出现甲基化，提示应用全癌标志物可以将宫颈癌诊断提到更早期;而高胃癌风险样本也和胃癌一样，呈现出更高的SIX6甲基化水平。表明SIX6的高甲基化是肿瘤进展中的一个极早期事件，可以作为正常细胞向癌前细胞转变的一个重要特征，而该特征可以让我们将“防癌”提前到“未癌”阶段。为了进一步加以应用，科研团队选取了无创的宫颈涂片和尿液样本，验证了SIX6的高甲基化出现在宫颈癌的早期——高级别鳞状上皮病变阶段、以及区分子宫内膜癌、尿路上皮癌与相应良性疾病中具有很大优势，以此为契机，将肿瘤消灭在萌芽中不再是梦。
肿瘤转移早知道、手术切沿精准判断
目前，有20%-30%的癌症在发现时就已经进展到了中后期阶段，癌细胞已扩散到附近的淋巴结、组织或器官，转移成为影响肿瘤治疗策略和预后的关键因素。前期发现SIX6的高甲基化出现的时间更早，那么SIX6的高甲基化能否用于肿瘤转移的“早”判断?科研团队通过在乳腺癌潜在转移阶段检测癌症淋巴结中SIX6的甲基化水平。发现，阳性转移样本的淋巴结中SIX6也处于高甲基化状态，而阴性样本中则显著降低，表明SIX6的甲基化检测在追踪癌症的“早期转移”方面具有较大的潜力和优势，让乳腺癌手术方式的选择不再依赖于经验，而基于科学地精准施策。此外，临床上肿瘤切除术中，在无影灯下做到手到瘤除是每一个医生和患者的共同心愿。而肿瘤切除的手术切缘判定直接决定了肿瘤的预后，毕竟没有人希望在手术中“瘤下点什么”。研究团队在胃癌手术切缘样本的分析表明，手术切缘的 SIX6甲基化水平依然高于对照的相对正常的样本，表明发生在分子学水平的SIX6高甲基化比目前基于病理学判断的金标准在时间上可能更早且判读更灵敏。换一句话说，基于全癌标志物的肿瘤切沿判定可能更加精准，实现肿瘤手术切沿的表观遗传学判定的金标准也许是未来10年肿瘤外科领域努力的重要方向。将SIX6的高甲基化可以作为精准手术和预后预测的指标需要大家共同的努力。
全癌标志物，不仅是全新的概念，而且使可操作的技术。全癌标志物，不仅出现在纸(Paper)上，而是真实存在与肿瘤之中。全癌标志物，不仅是中国的标志物，也是世界的标志物。我们深知全新的技术不应只提留在书本上，我们要把它应用到解决患者和医生每天所面临的实际问题中，提出一个概念是容易的，而把它应用到解决具体问题中则非常不易。全癌标志物，我们一直在努力!
(来源：新视线)
