1664年，一位名叫Opechancanough的美国原住酋长去世了。亲人离世，Opechancanough族人想必极度悲伤。但Opechancanough本人，或许并不这么想。
生前，他饱受一种不知名的疾病折磨：
洪亮的声音早已不属于他，取而代之的是没有音调和弹性的嘶嘶声;美好的世界他也很难看见，因为他已经无法张开眼皮，除非有人帮他抬起;行走?对Opechancanough来说更是奢望……
这一切，都被弗吉尼亚州编年史记录在册。在漫长岁月中，Opechancanough可能只是芸芸众生之一;但在医学领域，Opechancanough或许会被频频提起。他可能是美国历史中，最早被记载的“重症肌无力”患者之一[1]。
“重症肌无力”，顾名思义就是肌肉无力，严重情况下会导致眼皮难以张开，甚至吞咽、呼吸困难等症状，正如Opechancanough一样。
Opechancanough去世之后几百年，全球医学界对于“重症肌无力”这一疾病的认识不断加深，治疗药物研发也在持续向前。
相比于Opechancanough，如今的重症肌无力患者无疑幸运不少，因为已有诸多缓解症状的药物面世，更为安全有效的新型疗法也在路上。
就拿国内来说，今年6月14日，再鼎医药创新药efgartigimod率先落地乐城，成为国内30年来重症肌无力药物新突破;7月13日，efgartigimod新药上市申请被国家药监局正式受理，相信很快将会普惠全国重症肌无力患者。
可以预见的是，在众多创新药企们的努力下，Opechancanough式悲剧会越来越少。
1、困扰全球近百万人，罕见病不罕见
几百年前，Opechancanough们面临的是不知名的病痛折磨，因为人们压根不知道这是“重症肌无力”。
如今，随着医学界研究的深入，我们已经能够清晰认识到，这是一种自身免疫疾病——神经肌肉传导系统出现问题导致。
一开始，患者可能只有眼部症状(即眼肌型重症肌无力)，但大多数患者(超过80%)通常会在发病后两年内进展为全身性疾病[4]，也就是全身型重症肌无力。随着病情的加重，患者便会出现呼吸、吞咽等问题。
这种疾病将严重影响患者的身心健康，这一点很多人无法想象和体会。从数据来看，全球症肌无力的年发病率并不高，数值仅为0.3/10万—2.8/10万[2]。
但实际上，全球被重症肌无力困扰的人不在少数。原因在于，重症肌无力是一种慢性病，真实患者群体规模需要累加计算。
据统计，全球重症肌无力实际患病率中位数为10/10万[2]，是年发病率上限的5倍。基于这一数字保守测算，全球重症肌无力患者至少超70万人。
国内的情况也是如此。虽然看似年发病率较低，只有0.68/10万[2]，但总患者规模大约有20万[3]。并且，未来这一数字还有可能持续增长。
一方面，因为诊断技术的改进和对疾病的认识提高。正如上文所说，放在几百年前，Opechancanough们压根不知道这是重症肌无力，患病率一说自然也就无从谈起了。
随着重症肌无力的诱因被揭晓，加上医疗环境向好，患者治疗意识、医疗诊断水平提升，重症肌无力患者的就诊、确诊数量会随之增长。
另一方面，老龄化趋势也会造成重症肌无力发病率的提升。重症肌无力患者发病呈双峰发布，高峰期通常在30岁左右以及50岁之后。
根据国家神经系统疾病临床医学研究中心联合天坛医院、天津医科大学总医院发起的第一次全国性研究来看，我国也大致符合这一特点[2]。
如下图所示，2016年-2018年我国重症肌无力患者年龄主要集中在30岁以后，其中以50岁—70岁的中老年人为主。这意味着，随着我国老龄化趋势加深，患病群体数量或许会进一步增长。
《Incidence, mortality, and economic burden of myasthenia gravis in China: A nationwide population-based study》
从过去几十年的数据来看，全球部分国家的重症肌无力发病率就因为这两大因素在持续提升。例如，韩国两项基于人群的研究显示，该国2010年患病率为9.67-10.42/10万，2014年悄然增至12.99/10万[4]。
总而言之，全球庞大的需要治疗的重症肌无力患者群体，不得不引起我们重视。
2、现有疗法局限明显，患者等待一个新希望
相比于Opechancanough，如今的重症肌无力患者已然幸运不少。
得益于明确的发病机制，针对重症肌无力的药物已经较多，包括对症治疗的胆碱酯酶抑制剂，以及免疫治疗药物糖皮质激素、他克莫司等，另外还有挽救性治疗手段如静脉注射免疫球蛋白和血浆置换。但这些依然不够。
首先，现有药物疗法并非对所有患者都有效，尤其是对于难治性重症肌无力患者和潜在发展为危象的患者。这些病人是临床上面临的重要挑战。
其次，现有疗法只能起到缓解效果，且使用情况复杂，效果因人而异，副作用大，长期使用病人会受到一定影响。
在临床层面，最常用的是胆碱酯酶抑制剂，其能针对近80%(AChR抗体阳性)重症肌无力患者提供有效帮助。
但胆碱酯酶抑制剂的局限性也十分明显。其仅针对轻症患者具有较好效果，中度或重度重症肌无力的效果非常有限且短暂，这类患者需要同时使用免疫治疗干预[6]。
与此同时，我们会面临另一个问题，免疫治疗领域缺乏安全、有效的补充手段。
当前，主流免疫抑制剂分为激素类药物和非激素类药物。激素类药物包括糖皮质激素等，能使绝大多数患者的病情得到有效控制，但最大的问题是安全性。
对于需要长期服药的慢性病来说，安全性尤为重要。因为患者的需求是改善生活质量，但过高的副作用则是适得其反，对生活质量造成重大影响，从而导致患者可能对药物产生排斥反应，用药不及时最终无法有效的控制病情。
激素类最大的问题，就是会引起体重增加、白内障等诸多副作用，不少患者难以接受，因此长期使用并不现实。
非激素类药物则包括环磷酰胺、他克莫司等。部分药物也存在较为严重的副作用，使用较为严格。例如环磷酰胺每次使用前均需要复查血常规和肝肾功能，极为不便。
还有一个严峻的问题是，目前尚无临床研究比较不同非激素类免疫抑制剂的疗效，因此，药物选择尚无统一标准，更多依赖于临床医生的经验[7]。这也有可能出现，薛定谔的治疗效果。
最后，固然还有挽救性治疗手段，包括免疫球蛋白注射、血浆置换疗法等，但也存在安全性、可及性等问题，导致大范围使用受限。
也正是因为安全性等因素导致，重症肌无力患者都在等待着新的希望。
3、30年来新突破，开启治疗新时代
2022年7月份，有媒体统计去年FDA批准的50种药物后发现，其中33种药物是针对特点的基因或者靶标，也就是我们俗称的精准治疗。
显然，人们开始认识到精准治疗，对各类疾病的治疗具有更好的临床效果。
重症肌无力创新药的研发，也在沿着这一路径发展，总体来看可分为三个阶段：以乙酰胆碱受体抑制剂为代表的出击、非靶向免疫抑制剂的应战、以及如今备受期待的靶向免疫治疗。
在efgartigimod之前，只有靶向抑制C5补体的依库珠单抗获批，另外就是因无药可用而一直超适应症使用的靶向B细胞的利妥昔单抗。
不过，利妥昔单抗和依库珠单抗都有一定局限性：两者都针对小群体难治性重症肌无力。除了适用患者较少，还有一些其他bug。
比如，利妥昔单抗用药方案目前尚无统一标准，通常为诱导治疗序贯维持治疗;而依库珠单抗则可能增加脑膜炎奈瑟菌感染风险，因此要在治疗开始前接种疫苗，并且由于价格昂贵，更多的是被建议用于中重度、难治性重症肌无力患者[7]。
面对多种疗法，如何定义它们尤为关键，针对一线、二线、难治性患者，又或者只是附加治疗手段?
而efgartigimod的面世，让全球重症肌无力免疫治疗往前迈了一大步。
Efgartigimod的机制并不复杂，其通过与新生儿Fc受体(FcRn)结合的方式，可降低人体内IgG抗体表达水平。
而高表达的IgG 抗体，正是促进重症肌无力发展的核心原因，其会破坏神经和肌肉之间的交流，导致虚弱并可能危及生命的肌肉无力。
根据机制来看，efgartigimod也是全球首个获批的通过内源性减少致病性抗体，而专门治疗全身型重症肌无力的疗法，优点明显。
首先，是疗效突出。Efgartigimod三期临床研究主要终点是重症肌无力日常活动评分(MG-ADL)实现应答，标准为连续4周或以上至少改善2分。而结果显示，接受efgartigimod治疗4周时，超过一半患者的MG-ADL量表改善了5分或更多，远超过设定标准。最终结果显示，67.7%接受efgartigimod治疗的患者达到了主要研究终点。
其次，是起效快。Efgartigimod的单次给药可将IgG水平降低多达50%，而多次给药则将IgG平均从基线水平进一步降低75%。如下图所示，AChR-Ab 阳性人群中总MG-ADL从第1周开始，便变化明显。
另外，是安全性良好。根据三期临床ADAPT数据，受试者中副作用中主要是呼吸道感染(治疗组33%，安慰剂组29%)、头痛(治疗组32%，安慰剂组29%)和尿路感染(治疗组10%，安慰剂组5%)等较为常见、且容易控制的反应;并且从上述比例来看，efgartigimod安全性其实与安慰剂接近。这也是其作为一款慢性病治疗药物，在疗效之外最为关键的一点。
正是凭借上述临床数据，自去年12月份以来，efgartigimod在美国、日本相继获批上市。
若efgartigimod最终在国内获批上市，这将是我国30年来重症肌无力药物的新突破。其不仅有助于改善患者的治疗结局和生活质量，也将改写国内重症肌无力的治疗格局。
4、重症肌无力治疗向前，中国创新药行业向上
你可能不知道，医学界对重症肌无力患者进行理性治疗的尝试，最早始于20世纪30年代，至今虽曲折较多，但在包括再鼎医药在内的诸多药企努力、探索下，使得治疗手段跨越几个世纪，不断向前。
创新无止境，突破，突破，再突破，这一直是全球医药行业最明显的特点之一。
但在过去，这一点国内并不常见。毕竟，因多个客观因素导致，中国医药行业被称之为“创新荒漠”，不仅是国内药企缺乏创新能力，就连海外创新药进来也是困难重重，这也导致国内临床未满足需求，远远超过海外发达国家。
所幸的是，近些年，我们能看到随着政策的支持、创新药企的努力，事情正在发生变化。Efgartigimod在国内递交新药上市申请便是最好的见证。
因为efgartigimod在美国获批也不过是在去年12月份，如今其已在国内申报上市，中美已经接近“同频”。
某种程度上，efgartigimod在中国获批，不仅能为重症肌无力患者带去新的希望，同时也是中国创新药行业不断向前的一个缩影。
实际上，efgartigimod满足的不仅是重症肌无力的治疗需求，还包括其它由lgG抗体介导的自身免疫疾病。目前，Efgartigimod用于治疗原发免疫性血小板减少症的3期研究也已经成功，有望给更多临床未满足需求带去新希望。
而像肿瘤领域，更是百花齐放。肿瘤领域，包括百济神州、信达生物、再鼎医药、荣昌生物等biopharma在国内患者带来创新产品的同时，也开始将目光瞄向海外。
过去，国内患者很难第一时间用上全球前沿创新药，但如今这不再是难题，未来也必将变得更好。
对于中国创新药行业来说，故事才刚刚开始。包括再鼎医药这批创新药企们，坚持以患者临床为导向，终究会让越来越多国内、甚至全球被疑难杂症困扰的患者，告别无药可治的过去。
参考资料：
[1]《Myasthenia gravis: past, present, and future》，2006年11月
[2]《Incidence, mortality, and economic burden of myasthenia gravis in China: A nationwide population-based study》，2020年12月
[3]《Nationwide population-based epidemiological study of myasthenia gravis in Taiwan, 2010.》，2010年7月
[4]《Myasthenia Gravis: Epidemiology, Pathophysiology and Clinical Manifestations》，2021年5月
[5]《When myasthenia gravis is deemed refractory: clinical signposts and treatment strategies》，2018年1月
[6]《Zilucoplan: An Investigational Complement C5 Inhibitor for the Treatment of Acetylcholine Receptor Autoantibody–Positive Generalized Myasthenia Gravis》，2020年10月
[7]《重症肌无力的诊断与治疗》，2022年5月
[8]《argenx 2021年财报》，2021年3月
(来源：新视线)
