宫颈癌一直是全球主要公共卫生问题之一，而持续的HPV病毒感染，是宫颈癌的核心诱因。
经过葛兰素史克、默沙东等药企们多年的努力，HPV疫苗最终面世，让全球女性得以有效防护高危HPV病毒带来的伤害。与此同时，这些药企也依靠HPV疫苗赚取了丰厚的回报。
创新之路无止境。尽管疫苗已经面世，但受限于普及率等多种因素，HPV病毒依然困扰着广大女性。事实上，在持续的HPV病毒感染进展到宫颈癌之前，还有被称为宫颈癌前病变的阶段，如果能把握这段10年左右的“窗口期”进行有效筛查、干预和治疗，蕴藏着巨大的市场潜力。
就全球现状来看，针对宫颈癌前病变，仅手术治疗这一手段，但手术侵入性强、存在早产流产等副作用风险。
全球都亟需一款非手术治疗产品以针对宫颈癌前病变，巨大的临床未满足需求，一直鞭策着药企们加快研发的步伐。如今，事情正在往有利的方向前进。
8月9日，科创板上市公司亚虹医药(688176)宣布，其针对高危宫颈癌前病变的光动力治疗产品希维她，已经完成全球三期临床受试者入组工作。
这也意味着，或许我们很快就能迎来一款非手术治疗宫颈癌前病变的有力武器，一场竞速赛已经开始。
1、顺利完成全球临床患者入组背后，是急迫的临床需求
创新药研发，低垂的果子固然触手可及，但除了研发时间占优势，后续环节难度逐级递增，进度稍慢，在临床环节可能连患者都招募不上。
高处的果子则完全相反，虽然一开始就是hard模式，但因为临床需求急迫，后续推进阻力则会逐级递减，甚至开启加速度。
在疫情和战争等因素干扰的前提下，希维她仍顺利完成全球三期临床患者招募工作背后，主要是因为临床需求颇为急迫。
如今我们谈到宫颈癌，首先会想到HPV疫苗。的确，作为第一道防线，HPV疫苗保护率出色，可以很大程度上避免女性遭受宫颈癌侵扰，但这依然不够。
最关键的问题是疫苗普及时间。以国内情况为例，根据国家常规免疫报表数据，2018—2020年，各地报告HPV疫苗接种数分别为341.7万、675.3万、1227.9万剂次，疫苗接种数量逐年上升，但我国适龄女性HPV疫苗接种率处于较低水平。[8]
按照上述HPV疫苗接种数据测算，截至2020年国内完成全程三针免疫接种的，累计不到1000万人。而依据第六次人口普查数据，国内适龄女性(9-45岁)达3.81亿人。算下来，HPV疫苗渗透率不足3%。
要提高疫苗接种率是一个极长期工程。按照国内首个HPV疫苗专家共识《消除子宫颈癌之HPV疫苗应用广东专家共识》，专家测算，乐观情况下，2050年广东才能完成初步消灭宫颈癌的目标[2]，更不要说其它经济发展水平不如广东的省市。
在疫苗普及效率之外，加上难以覆盖全部亚型、接种年龄限制、产能不足等诸多因素限制，HPV病毒依然困扰着全球广大女性。加泰罗尼亚肿瘤研究所和国际癌症研究机构最新研究报告显示，2019年全球HPV感染率高达9.9%[1]。
不同地区会有所差异，但就目前来看，我国由于疫苗接种普及较晚等因素，HPV感染率高于全球平均水平。2019年一项纳入170万女性的流行病学调查显示，总人群HPV感染率为15.54% [2]。
所幸的是，HPV病毒感染导致的宫颈癌，是一个循序渐进的过程。HPV持续感染，首先会导致低级别鳞状上皮内病病变，接着进阶到高级别鳞状上皮内病变，最后才有可能演变成宫颈癌。
根据《中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识》，这一周期通常需要10年以上时间。也就是说，只要发现及时，并对宫颈病变，尤其是高级别宫颈上皮内病变进行准确、规范的治疗，依然可以有效预防宫颈癌。
但不幸的是，针对高危宫颈癌前病变，目前全球范围内治疗手段极为有限，只有手术治疗一种方式。虽然手术治疗效果较好，但存在三个主要问题。
其一，侵入性强，患者依从性较低。手术虽不复杂，但涉及切除病变组织、止血等过程，会对患者带来身心不适;
其二，存在小概率不可逆的副作用。手术治疗有一定概率会引发宫颈器质性损伤，或将进一步引起早产、流产等生育功能方面的后遗症。
根据一项针对全球69项临床的回顾性研究，接受手术治疗高危宫颈癌前病变的女性，早产风险增加1倍，达到10.7%[3]。对于有生育需求的女性来说，手术治疗方式存在一定心理压力;
其三，无法完全清除HPV病毒，仍有病变残留或复发的可能。是否存在HPV病毒残留，主要受医生水平等结果影响。目前来看，手术治疗后的残留及复发问题，是全球都面临的困境。
一项针对全球97项研究的荟萃分析显示，总计4.4万名接受手术治疗的宫颈癌前病变治疗女性，阳性切缘的总比例高达23.1% ，残留或复发CIN2+(二级以上癌前病变)的比例为6.6% [4]。
国内也是如此。虽尚未有全国性的数据研究，但根据部分医院开展的研究来看，结论与上述分析类似。例如，一项在国内顶尖医院湖南湘雅医院开展的研究显示，接受宫颈冷刀锥切术后，高达17.05%患者的切缘为阳性，2.46%患者中发现残留/复发CIN2+ [5]。
综上，我们不难发现，手术治疗的局限性，使得宫颈癌前病变治疗领域亟需一款有效的非手术疗法。
也正是在急迫的临床需求下，希维她作为针对高危宫颈癌前病变的光动力治疗产品，全球多中心临床能够开启加速度，完成患者入组目标。
2、创新非手术治疗手段，或成50亿级单品
作为一款光动力治疗产品，希维她的核心原理是利用“蓄积光敏剂的病变细胞，在光照下会产生大量活性氧，进而凋亡、坏死”[6]。
简单来说，希维她要做的事情并不复杂，就是把药物递送到病变细胞，随后开启光照治疗模式。
如下图所示，希维她结构简单：由一个放置软膏的圆头和光照装置构成。医生将药膏(光敏剂)涂抹至器械头部后，再将器械放在患者的宫颈口上即可。
完成上述步骤后，患者便可以离开医院。因为待病变细胞充分吸收后，产品内置光源会自动打开;在完成设定时长光照后，内置光源又会自动熄灭，届时患者可自行取出装置，简单易用。
希维她通过光照的方式就可以完成整个治疗过程，能够免去患者手术的不适和后顾之忧，并且效果看起来不错：
据希维她IIb期临床试验结果，其对高级别鳞状上皮内病变具有显著治疗效果，治疗6个月后76%患者有应答，而安慰剂组应答率仅有28%[6]。
另外，其对所有HPV病毒还具有清除作用。经希维她治疗9个月后，患者HPV病毒平均清除率为58%，显著高于安慰剂组34%的清除率[6]。
使用简单、方便，并且具有较高临床价值，是支撑宫颈癌前病变的非手术治疗产品商业化预期的内生逻辑，而庞大的患者需求则是外部驱动力。
弗若斯特沙利文数据显示，2020年国内宫颈癌前病变患者规模已达到350万人。随着我国两癌(宫颈癌和乳腺癌)筛查人群的扩大，以及宫颈癌防治体系的逐步完善，宫颈癌前病变患者的检出率势必将进一步提升。
根据亚虹医药招股书，这一市场潜在规模达195.9亿。尤其当下，人口老龄化问题日益严重，国家大力提倡多生多育，此类产品的“生育力保护”特性，与国家人口战略不谋而合，在未来的商业化推广、医保谈判和市场准入方面具有想象空间。
在进入医保、渗透率达25%的乐观情况下，希维她仅在国内市场销售峰值便可达近10亿美金[6]。
国内市场便有可能支撑一款重磅炸弹产品，若有选手能够在海外突围，势必将进一步打开自身天花板。
3、全球市场争夺战，谁能率先突围？
出海，也是宫颈癌前病变非手术治疗产品的市场机遇。
如下图所示，除了美国本土，全球包括欧洲在内的区域，HPV疫苗普及率都还有较大提升空间。
2019年75个成员国HPV覆盖率估计值(图片来源：联合国儿童基金会/世界卫生组织)
就拿欧洲市场来说，在HPV疫苗自费支付的国家(大多数东欧国家)或使用共同支付模式(例如法国)的国家，覆盖率一直低于30%[7]。
即便在HPV疫苗接种率较高的情况下，非手术治疗产品依然是疫苗之外的强力补充。上述数字意味着，即便是在海外发达国家，对于非手术治疗产品的需求也将同样旺盛。
更重要的是，目前全球范围内这一领域并未有太多竞争者入局。根据美国临床信息网站ClinicalTrials.gov披露的信息，包括亚虹医药在内，仅有两款针对宫颈癌前病变的非手术治疗产品进入三期临床阶段。
另外一款产品由Inovio制药研发，但其产品设计与希维她略有差异。如下图所示，该产品给药方式为肌内注射。相比于希维她，依从性或许略有劣势。
当然，这两款产品相对现有手术治疗手段来说，都已经是革命性产品。谁能率先获批拿到入场券，都有机会拿下更多增量市场，进而释放更大业绩弹性。
这大概率也是亚虹医药推进全球临床的目的所在。目前，亚虹医药在德国、捷克等多个国家推进三期临床试验。
回到国内来看，未来出海队伍或许还会扩大。当前国内药企中，复旦张江也在研发宫颈癌前病变的光动力治疗产品，但进度稍慢，目前还在国内二期临床阶段。
只不过，海外从来不是创新药的避风港，而是试炼场。过去一年来，国内创新药一度被出海失利的阴影笼罩，从康弘药业的康柏西普，到万春生物的普那布林，信达生物PD-1的暂时折戟……
背后的核心原因不外乎，创新药企出海没有捷径可走，临床地点、格局和终点，都要向海外看齐。而这极度考验药企的全球化能力，挑战可谓巨大。
要想真正在全球舞台脱颖而出，注定只会有少数药企能够成功。但也正是由于稀缺性，那些“少部分”能够成功的药企，无疑才是最值得我们关注的。
(来源：新视线)
