通过皮下注射或口服NMN可改善小鼠体内攻击癌症和病毒感染细胞的免疫细胞。
随着人类平均寿命的延长，人们的健康状况不佳和与年龄有关的疾病的时间越来越长，从而产生了巨大的经济和社会成本。导致与年龄有关的疾病及其进展的一个重要因素是免疫功能下降。具体来说，终止癌症和病毒感染细胞的 NK 细胞变得不那么有效。目前，尚无补救措施可以在衰老过程中恢复 NK 细胞的功能。因此，刺激 NK 细胞活化的化合物可能会预防与年龄相关的疾病或减缓其进展。
日本顺天堂大学的 Okumura 及其同事用烟酰胺单核苷酸 (NMN) 治疗小鼠，以恢复 NK 细胞的细胞毒性——破坏功能障碍细胞的能力。发表在Biomedical Research 上，当NMN被注射(313、625 或 1250 mg/kg)或口服给药(625 mg/kg)四天时，小鼠的 NK 细胞受到刺激。值得注意的是，增强的 NK 细胞细胞毒性并非来自其增强的增殖或更高的 NK 细胞数量，而是提高了 NK 细胞破坏癌细胞的能力。这些发现支持，随着人们年龄的增长，NMN 补充剂可以通过减少癌前病变和病毒感染细胞的积累来增强 NK 细胞免疫和整体组织健康。
NAD+ 水平和免疫功能随着年龄的增长而下降
随着年龄的增长，免疫力的许多方面都会下降，NK免疫细胞功能也不例外。与年龄相关的免疫功能随着年龄的增长而恶化与一种叫做烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的基本分子的水平有关，它也随着年龄的增长而下降。然而，提高 NAD+ 水平已被证明可以改善小鼠的免疫功能。例如，研究表明，通过抑制消耗 NAD+ 的酶来增加 NAD+ 水平可以提高免疫力以减弱小鼠的肿瘤。
NAD+ 前体 NMN 有助于治疗与年龄相关的疾病，如胰岛素不敏感和老年小鼠的肥胖等代谢障碍。此外，由于已证明提高 NAD+ 水平对小鼠的肿瘤有效，它还可能潜在地增强抗肿瘤 NK 细胞活性。弄清楚 NMN 是否在 NK 细胞中具有这些免疫恢复作用，对于确定它是否是我们一直在寻找的恢复其细胞毒性的化合物至关重要。
自然杀伤 (NK) 免疫细胞的细胞毒性反应针对癌症和病毒感染的细胞。 在第一步 (A) 中，NK 细胞识别目标细胞并向其聚集。在第二步 (B) 中，细胞重组其内部结构以朝向目标细胞定向。第三步 (C) 包括 NK 细胞对接并靠近目标癌细胞。第四步也是最后一步 (D) 需要 NK 细胞破坏目标癌细胞，使其爆裂。
注射 NMN 可增强小鼠免疫细胞活性
为了分析 NMN 对 NK 细胞的影响，Takeda 和 Okumura 为不同年龄的小鼠注射了 NMN，并评估了 NK 细胞的活化和细胞毒性。这对研究二人组将 1250、625、313 或 125 mg/kg/天的不同剂量的 NMN 注射到 36 周大的小鼠中四天，然后从肝脏和脾脏中收获 NK 细胞。然后将这些 NK 细胞放入具有不同比例癌细胞的培养皿中，并根据被破坏的癌细胞的百分比分析细胞毒性。这些发现表明，注射 313 mg/kg 或更多的 NMN 可增强衰老 NK 细胞破坏小鼠功能失调细胞的能力。
(Takeda & Okumura, 2021 | Biomedical Research ) NMN 注射液（313 mg/kg/天或更高）显着增强了 36 周龄小鼠的 NK 细胞细胞毒性。 效应/目标比率代表 NK 细胞与癌细胞的比例。细胞毒性百分比——被分析的癌细胞中被破坏的癌细胞的百分比——随着不同的效应/目标比率而变化。10 和 5 的效应/目标比率显示 NMN 在肝脏中的细胞毒性显着增强，而 100 的效应/目标比率对于 NMN 在脾脏中的功效是最佳的。倒置的实心三角形表示 125 mg/kg/天的剂量，直立和实心三角形表示 313 mg/kg/天的剂量，实心方块表示 625 mg/kg/天的剂量，实心圆圈表示 1250 mg/kg /天剂量值。这些结果表明，NMN 的有益细胞毒性促进益处具有组织特异性效应，可根据组织类型在不同的效应/靶细胞比率下进行优化。
口服 NMN 给药可改善小鼠免疫细胞功能
使用相同的细胞毒性测量方法，研究小组随后试图确定口服 NMN 是否具有类似的益处。在用于分析的 32 周龄小鼠 Takeda 和 Okumura 中，口服补充 625 mg/kg 的 NMN 显着增强了 NK 细胞的细胞毒性。注射或口服 NMN 均未增加 NK 细胞数量。这一结果强烈支持补充 NMN 可改善小鼠的整体 NK 细胞细胞毒性，因为 NK 细胞显示出改善的、有效的癌细胞破坏能力，而不会变得更加丰富。
(Takeda & Okumura, 2021 | Biomedical Research ) 以 625 mg/kg/天的剂量口服 NMN 补充剂可增强脾脏和肝脏的细胞毒性。最佳效应/目标比率——NK细胞与癌细胞的比例——肝脏为5、10和20，脾脏为200。在这些比率下，被破坏的癌细胞百分比，即细胞毒性百分比，在 625 mg/kg/天的剂量下显着增加(图表上的实心方块)。这些发现表明，口服和注射 NMN 可以改善两种不同小鼠品系的 NK 细胞细胞毒性。
“我们在此证明，腹膜内或口服 NMN(哺乳动物中一种关键的 NAD+ 中间体)可增强 NK 细胞的细胞毒性，”Okumura 及其同事在他们的出版物中说。
研究继续表明，在胰岛素敏感性降低、跑步耐力和肌肉功能老化等情况下，NMN 的健康益处从小鼠到人类的可转化性。因此，尽管这些结果如何以及是否适用于人类仍然悬而未决，但该研究为 NMN 通过改善 NK 细胞细胞毒性来提高老年人免疫力的诱人前景提供了希望。
一些研究限制包括 NMN 在 NK 细胞与癌细胞的不同比例下以最佳方式增强 NK 细胞的细胞毒性，但尚未探索这一发现的重要性。例如，口服剂量的 NK 细胞与癌细胞的最佳比例在肝脏中为 10 至 20，而在脾脏中为 200。这一发现的确切含义仍然不确定。
另一个限制是细胞毒性分析是在实验室培养皿中进行的，这并不总是转化为活组织。未来的实验可以利用活体动物组织中的细胞毒性测量来进一步支持NMN增强 NK 细胞的细胞毒性。
