2023年8月31日,全球肿瘤顶刊《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology,JCO)在线发表了秦叔逵教授和李进教授牵头的“尼妥珠单抗联合吉西他滨对比安慰剂联合吉西他滨治疗K-Ras野生型局部晚期或转移性胰腺癌的注册III期临床研究(NOTABLE研究)”的主论文¹。该成果引起了国际国内肿瘤学界的高度重视,NOTABLE研究系中国学者主导,经自主设计和严格质控,获得了预期的阳性结果,或将引发“癌中之王”胰腺癌治疗格局的新变革。
尼妥珠单抗治疗胰腺癌疗效显著
NOTABLE研究是一项前瞻性、随机双盲、阳性药平行对照、全国多中心的关键性III期临床研究,创新性地采用分子生物标志物筛选富集人群。从2015年4月至2021年3月,历时5年时间,25家大型中心共同参与,共筛选患者480例,其中92例K-Ras基因野生型的局部晚期或转移性胰腺癌患者符合随机分配条件。患者随机(1:1)分为两组,试验组接受尼妥珠单抗(400 mg,每周1次)+吉西他滨(1000 mg/m2,第1、8、15天,每4周1个疗程),直至疾病进展或发生无法耐受的不良事件,对照组接受安慰剂+吉西他滨治疗。主要研究终点为总生存期(OS),关键次要终点为无进展生存期(PFS),其他次要终点包括客观缓解率(ORR)、疾病进展时间(TTP)和安全性等。
研究结果显示,在全分析集中,试验组的中位生存期(mOS)较对照组显著延长(10.9 vs. 8.5个月,HR=0.66,95%CI,0.42-1.05;log-rank P=0.08),即死亡风险降低34%。试验组的1年和3年OS率为43.6%和13.9%,而对照组分别为26.8%和2.7%。
在关键次要终点方面,试验组的中位无进展生存期(mPFS)也较安慰剂组明显延长(4.2 vs. 3.6个月,HR=0.60;95%CI,0.37-0.99;P=0.04),其中未接受胆道梗阻处理患者的mPFS 分别为5.5和 3.4个月(HR=0.5;95% CI,0.29-0.85;log-rank P=0.035)。
同时,试验组拥有优良的安全性,加用尼妥珠单抗的试验组不良反应率与安慰剂组相似,试验组与安慰剂组药物不良反应(ADR)的发生率分别为69%和65%,严重ADR的发生率分别为2%和4%。包括3级不良事件在内,试验组与安慰剂组最常见的血液学不良事件为中性粒细胞减少症(27% vs. 24%)、血小板减少症(22% vs. 20%)、白细胞减少症(27% vs. 27%)、贫血(16% vs. 22%)、AST升高(20% vs. 20%)和ALT升高(13% vs. 22%);最常见的非血液学不良事件为皮疹(0% vs. 9%)、疲劳(4% vs. 13%)和发热(2% vs. 4%),未见4级及以上不良事件。
NOTABLE研究成果曾中选2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会,在首日进行大会口头报告,并且入选为突破性进展和优秀论文(Break though paper & Best of ASCO)。
NOTABLE研究的成功具有重要的科学意义和临床价值:
德国学者曾经开展过一项尼妥珠单抗联合吉西他滨对比吉西他滨的II期研究(PCS07研究)²,初步发现尼妥珠单抗联合化疗组的mOS为8.6个月,而单纯化疗对照组为6个月(P=0.03);两组mPFS分别为5.1和3.4个月(P=0.02)。亚组分析发现对于EGFR过表达的患者和K-Ras野生型的患者,疗效更好。而NOTABLE研究为确证性III期研究,该研究的成功具有里程碑式的意义,将为胰腺癌的治疗提供极大助力。
K-Ras基因是胰腺癌最重要的驱动基因之一,大多数患者都具有K-Ras基因突变,但是还有15%的胰腺癌患者为K-Ras野生型患者,疗效更差,针对此类患者,临床应加强研究以寻求突破。NOTABLE研究基于分子生物标记物筛选富集人群,保证了入组患者均为K-Ras野生型患者。NOTABLE研究的成功为K-Ras野生型胰腺癌患者的治疗带来了新的有效策略,堪称晚期胰腺癌治疗领域的重大突破。期待该研究积极推动胰腺癌的治疗迈上新的台阶,为胰腺癌患者带来崭新的希望。
来源：公众号医脉通肿瘤科
（来源：News快报）
