悲喜青蒿素
悲喜青蒿素
编者按
2011年9月23日，美国拉斯克医学奖评审委员会将2011年度临床医学研究奖颁发给中国中医科学院研究员屠呦呦，以表彰她在研发抗击疟疾药物上的贡献。
屠呦呦最重要的研发成就，是青蒿素。
青蒿素背后有欢喜。作为第一个获得拉斯克医学奖的中国人，屠呦呦成为“距离诺贝尔奖最近的中国女人”。拉斯克医学奖设立至今，获得拉斯克奖的300多人中，有80余位后来获得了诺贝尔奖，因此被誉为“诺贝尔奖的风向标”。中国科学界在国际荣誉上得到进一步肯定。
青蒿素背后也有遗憾和伤悲。本刊记者调查发现，青蒿素是得益于中医药古方的启示而发现的新一代抗疟药物，被国际上誉为“20世纪后半叶最伟大的医学创举”。但是，它却没有为中国制药行业带来与之相匹配的经济效益、社会效益。产业链从上游到下游的话语权旁落，基本上命不由己。
在占总额80%以上的公立市场上，跨国医药集团诺华公司占50%左右，赛诺菲公司占20%左右，印度企业占20%，中国企业占不到10%。此外，青蒿素挽救了数以百万计非洲人民的生命，但长期在非洲的业界人士认为，为了达到更好效果，中国抗疟援非策略还需改变。
如果将视野放宽一点，可以发现，自2010年以来，一波外资对中国制药业的并购、合资潮流方兴未艾，辉瑞、默沙东、葛兰素史克、诺华、赛诺菲、奈科明等跨国制药巨头举动频仍。目前，跨国制药企业在为掌控中国一线市场做着种种努力，已经占据中国国内接近30%的市场，在一线城市的二三级医院占比接近70%。如今，摸透了我国本轮医改政策的外资巨头们，开始向地方基层市场进发。可以说，中国制药行业的内外资大规模博弈才刚刚开始。
谁的青蒿素？围绕青蒿素，还有一些纷扰不已的功劳之争。但诚如北大生命科学学院院长饶毅所言，青蒿素科学史最有价值的告诫，就是“扎实做事”，这恰恰是当前科学界最需要倡导的风气。屠呦呦及其小组成员，以及参与“5-23项目”的科学工作者都不是天才，但他们认认真真、扎扎实实做研究，在机遇来临的时候，他们没有简单放弃，最后挽救了许多人的生命。
青蒿素本身价值连城，而青蒿素从发现到应用的每一个阶段，值得解析的信息之充分、之激烈，对中国科学界、医药管理、产业界、对外援助战略的启示意义之强大、之悠远，有着极高的样本价值。
这是一个宝库，远未被充分发掘。这是一个寓言，远未被充分解读。一个多月来，本刊记者采访了国内外、产官学各方，这一专题将为您提供青蒿素幕后故事的解读。
青蒿素：墙内开花墙外摘果
世界卫生组织官员明确警告，“你们研究的东西有被别人抢走的危险”。“目的是敦促我方不要在《协议书》问题上与美国讨价还价，实际上也是挑明了：你们已经没有什么密可以保了。”
《瞭望东方周刊》记者刘武 | 北京报道
2011年9月23日，中国中医科学院终身研究员屠呦呦获得具有美国“诺贝尔奖”之称的拉斯克奖。由此，青蒿素为更多国人所知。
2006年11月4日，在“中非合作论坛北京峰会”上，国家主席胡锦涛承诺：“3年内中国向非洲提供3亿元人民币无偿援款防治疟疾，用于提供青蒿素类药品及设立30个抗疟中心。”这给了中国制药业很大鼓舞。
青蒿素是得益于中医药古方的启示而发现的新一代抗疟药物，被国际上誉为“20世纪后半叶最伟大的医学创举”。然而，它却没有为中国制药行业带来与之相匹配的经济效益，或者社会效益。产业链从上游到下游的话语权也旁落，基本上命不由己。
至少有两个短板醒目并导致了今天的市场尴尬：专利保护意识不强、不力；中国制药行业整体上生产管理水平还无法与国际接轨。
屠呦呦就不无遗憾地说：“那时，大家一门心思想着为国争光，也没有知识产权的意识，我们因此失去了青蒿素的知识产权。”
丧失申请专利权的背景
1977年在《科学通报》以“青蒿素结构研究协作组”的名义，发表了青蒿素的化学结构；1978年5月，又以“青蒿素结构研究协作组”和中国科学院生物物理研究所名义，发表了青蒿素结晶立体绝对构型的论文；1979年，第二篇青蒿素化学结构的论文，以北京中药所和上海有机化学研究所科研人员署名发表于《化学学报》。
1979年英文版的《中华医学杂志》以青蒿素研究协作组名义发表了青蒿素抗疟作用的论文，公开了实验研究和临床研究的数据。此后，一篇篇由“5-23项目”科研人员个人署名的青蒿素论文陆续开始发表。
已经开展了十多年的“5-23项目”对抗疟药研究积累了大量科学数据和资料。随着“文革”结束，全国各种科技活动、学术会议相继召开，学术期刊陆续恢复出版发行。
1982年，中山大学教授江静波等人在国外著名医学杂志《柳叶刀》上发表了一篇关于青蒿素的学术论文，该篇文章的内容其实已于1979年在国内发表。
这是新中国成立后在西方医学杂志上发表的第一篇学术文章。原瑞士罗氏远东研究基金会医学主任、美国华尔特里德陆军医学研究院疟疾研究部教授Keith Arnold还回忆说：这篇论文发表后得到了奖励，中山大学教授江静波最后收到了英镑支票却无法兑现。
在国际上，一般而言，如果在发明成果公开发表之前没有申请专利保护，此后将因为“不具备创造性”而不能再行申请专利。由我国科学家发现的抗疟药物青蒿素也因此失去国际专利权保护。
“为什么要把青蒿素的成果技术过早地公开发表而不申请专利呢？”由“5-23项目”部分负责人和老科学家在2006年共同出版的专著《迟到的报告》，回应了这一问题：
“我国当时尚没有专利和知识产权保护法规。在那个年代里，把研究成果写成论文发表，为国争光是科技人员的唯一选择。”
与南斯拉夫“赛跑”
《迟到的报告》还提及了一个历史细节：1976年，对各方面得到的信息进行分析以后，项目组科学家误以为南斯拉夫一位植物化学家正在分离的蒿属植物类似物与青蒿素相同。为了赶在国外发表的前面，表明青蒿素为中国人的发明，由中医研究院请示，经卫生部批准，开始公开发表论文。
在中国科学家发表文章之后，南斯拉夫科学家也一再声称他们已经分离得到了青蒿素，只是因为没有确切地定下结构才未正式发表。
事实证明这只是一个小插曲，南斯拉夫科学家从黄花蒿中分离出的是青蒿乙素。
中国科学院上海医药研究所研究员吴毓林也曾参与当年的“5-23项目”，吴毓林告诉《瞭望东方周刊》：“前南斯拉夫科学家分离化合物的分子式虽然与青蒿素相同，但另一些数据和化学反应情况则与青蒿素有所出入。”更重要的是，他们从事纯天然产物的分离与结构分析，即便发现了青蒿素也不可能知道它是新一代的抗疟活性化合物。
一部分接受本刊采访的亲历者坚持认为“公开发表青蒿素结构是当时的最佳选择”，因为当时在国内人们基本对知识产权尚无意识，国家也没有健全的知识产权保护机制，而且进一步研发将涉及更多人员，更广地区，继续保密的难度更大、可能性更小。假如当时没有公开发表，一旦其他国家抢先申请专利的话，连中国的青蒿资源也将“成为一堆废草”。
所有这些学术论文，以及相关信息都引起了世界卫生组织(WHO)和国外机构的注意，它们开始跟踪搜集我国青蒿素信息。
国际力量关注中国
1980年12月5日，WHO致函我国卫生部部长钱信忠称，鉴于多种抗药性恶性疟原虫株蔓延带来的世界性严重威胁，WHO疟疾化疗科学工作组迫切希望近期在中国召开一次抗疟药青蒿素及其衍生物的研讨评价会议，探讨帮助中国进一步发展这类新药的可能性。
卫生部同意后，我国与WHO 长达六年的青蒿素领域合作从此开始。
1981年10月6〜10日在北京召开的青蒿素及其衍生物学术讨论会，是WHO疟疾化疗科学工作组的第4次会议，也是该工作组第一次在日内瓦总部以外召开的会议。
会议准备期间，军事医学科学院、中国医学科学院药物研究所等国内从事青蒿素类药物研究的单位，不遗余力地集中力量，对青蒿素研究中的药理、毒理和药物代谢等薄弱环节进行了补充实验数据。
中国方面出席会议的有主要管理部门和研究单位的官员、包括屠呦呦在内的部分中方专家。出席会议的外国官员和专家来自包括印度中央药物研究所、美国国立卫生研究院、美国华立特里德陆军研究院、英国伦敦热带病医学和卫生学院等机构。
学术会议报告的7篇论文，均由中方人员所出，内容涵盖了青蒿素的分离和结构测定、化学和合成研究、抗疟效价和作用机制、药物代谢与药代动力学研究、急性亚急性及特殊毒性实验报告和临床试用研究报告等主要方面的内容。每篇报告宣读后都进行问答和充分讨论，最后又分为化学、药理毒性和临床3个组进行更深入交流和讨论。
1982年2月前两周时间，WHO疟疾化疗科学工作组派秘书和科学顾问访华，参观北京、上海、桂林、广州有关科研单位和药厂。最后，我国与WHO达成相关内容的初步合作协议：中方为了提供药物给国外临床试用和国际注册，计划在两年内完成三个青蒿素类制剂，包括质控标准、毒理实验，以及总共三期临床等6项课题研究。可谓时间紧任务重。
检查后的红灯
然而，在不足一月之后，1982年3月WHO疟疾化疗科学工作组日内瓦全体会议，讨论2月在中国签订的研究合作计划，只确认青蒿琥酯作为治疗脑型疟的优先开发项目，同时提出了对该制剂生产工艺的关切；并向我方提出将派FDA(美国食品药物管理局)技术人员访华，进一步了解药厂生产与管理方面的情况。
为迎接WHO及FDA人员前来进行GMP检查，青蒿素指导委员会拨出专款，支持桂林第二制药厂生产青蒿琥酯的粉针剂车间和昆明制药厂生产蒿甲醚的油针剂车间进行技术改造。科研机构派专家协助药厂培训技术骨干，建规立制。在临床研究方面，北京中药所和广州中医学院合作，进行了青蒿素栓剂的I期临床试验研究。
1982年9月21〜28日，根据WHO的提议并经我国政府批准，美国食品药物管理局(FDA)检查员在WHO人员陪同下，到昆明制药厂和桂林第一、二制药厂进行GMP检查。
对桂林制药二厂的检查结论是：生产青蒿琥酯静脉注射针剂车间不符合GMP要求，其生产的制剂不能用于中国以外地区的临床试验。对昆明制药厂的结论与之类似。
为了尽快生产青蒿琥酯针剂以便国外进行临床试验，中方又让他们对被认为当时国内条件最好的上海信谊制药厂进行核查，可结论还是一样。
这一次核查，中方官员和药厂人员为数不多的收获就是近距离地接触到GMP，从FDA检查员那里了解到GMP的主旨是以严密规章制度、科学生产管理方法，来保证药品质量合乎标准、安全有效。
由此，我国与WHO的合作亮起了红灯，影响了制剂生产，也影响到临床研究。
两年纷争
“事态严峻，情势紧迫！”
在时任卫生部科技局局长、青蒿素指导委员会主任委员陈海峰约见WHO疟疾化疗科学工作组秘书交换意见后，WHO提出两条可供选择的替代方案：一，由中国新建一个符合GMP的生产青蒿琥酯针剂的车间，但国际注册可能要推迟3〜5年；二，中国与国外合作，利用国外设备加工一批符合GMP标准的制剂，尽快完成国际药物注册所需的研究，中国国内则加快建立GMP车间以备后用。
我国青蒿素指导委员会选择了方案二，认为争取时间尽快完成药物国际注册乃为上策，并于1982年11月11日致函WHO疟疾化疗科学工作组，并希望WHO提出具体的合作研究单位与合作计划方案。
1983年1月4日，青蒿素指导委员会接到复信。复信表示，考虑推荐美国华尔特里德陆军研究院与我国合作青蒿琥酯的开发研究。
由于双方在具体条款上难以达成一致，直到1984年10月才达成合作草案，历时近两年。在此期间，“国外研究青蒿素的势头之快令人感到吃惊！”
1982年，瑞士罗氏药厂对青蒿素进行了人工全合成。美国华尔特里德研究院已分离出青蒿素并测定了理化常数。曾于1981年10月来华参加青蒿素及其衍生物学术报告会的印度、英国等国专家，在回国后也进行了青蒿引种栽培、育种和种植试验、青蒿素药理学研究等。
本刊记者所获得的资料显示，WHO热带病处官员当时曾明确警告，“你们研究的东西有被别人抢走的危险”。“目的是敦促我方不要在《协议书》问题上与美国讨价还价，实际上也是挑明了：你们已经没有什么密可以保了。”
虽然，后来我方被迫请求WHO出面要求外方尊重中国的发明权。“这种‘劝说’是徒劳的，因为我们已经将青蒿素及其衍生物的发明公开了。”
最终由WHO协调的中美机构合作，经过两年反复纷争之后，仍“以没有谈判而结束谈判”。
蒿乙醚风波
之后，还发生一起“蒿乙醚风波”。
1986年4月，世界卫生组织改变了与中国合作的初衷，单方面决定开发蒿乙醚。他们不顾中国已注册的一类新药蒿甲醚抗疟效果比蒿乙醚高1倍的事实，在WHO 疟疾化疗科学工作组日内瓦会议上把蒿乙醚作为重点药物，制定了全面开发计划。
中方事后获悉，WHO官员作出该决定的依据是一个错误情报。
“这一情报的来源，据说是从中国一位科学家个人通信获得的”。“WHO开发蒿乙醚，实际上是与中国合作缺乏信心，这也就不难理解为什么谈判两年没有结果了。”《迟到的报告》专著如此表述。
WHO后来在与荷兰ACF公司合作研究过程中发现“蒿乙醚对动物的神经毒性很大”，这与先前坚持的“蒿甲醚毒性大，蒿乙醚无毒”的推断刚好相反。
此后几年，由于我国制药企业虽然生产了青蒿素产品，但因为生产条件未达国际GMP标准等原因，中国的青蒿素类抗疟药物一直难以走出国门，为全球尤其是非洲疟疾多发地区的患者提供服务。
在WHO采购的青蒿类产品名单里，较长时间里都没有中国企业的名字。
《迟到的报告》专著也提到，“由于我们公布了青蒿素和衍生物的化学结构，就失去它的发明专利权，人家就可以不买我们的帐，一边与我们洽谈合作，另一边自己就干起来了⋯⋯‘往者不可谏，来者犹可追’。通过与国外的‘合作’，我们学会思考，知道自己的薄弱之处。”
广州中医药大学首席教授、青蒿研究中心主任、原“5-23项目”青蒿素类药临床研究主持人李国桥对《瞭望东方周刊》说：“在与WHO合作过程中，我们也学到了一些新东西，而且也看到了不足、明确了方向。WHO派专家来华举办培训班，对推进药物研究起到很大的作用。”
复星医药集团新闻发言人周依亭对《瞭望东方周刊》表示，“药品的国际质量认证是进入全球药品市场的先决条件，活跃在这一领域的企业是国际制药巨头，与他们相比我国药企才刚刚起步。”
为什么是诺华？
由于我国疟疾发病率低，要体现我国复方抗疟新药的真正价值，造福全球疟疾流行区的民众，就必须让其进入国际市场。我国多部门都曾为此进行多种尝试，但1990年以前，中国的复方抗疟药物一直没有走出国门。
为了让复方蒿甲醚“国药出洋”，“不再捧着金饭碗要饭”，军科院周义清团队四处奔波寻找合作伙伴的历程。周义清后来找到了中信公司。
一些已公开信息表示，时任中信公司总经理的王军，不顾公司内部分歧，拍板支持了这个国家项目：“我们要有利可图，但不能唯利是图！”
在我国政府和科学家感到心急之时，瑞士汽巴—嘉基公司(诺华公司的前身)表示，看好青蒿素类药物的前景。
1990年3月9日，中国中信技术公司与军事医学科学院、昆明制药等机构组成的科工贸合作体作为复方蒿甲醚片剂(蒿甲醚-本芴醇复方)项目的商务代表，在国家5部委支持下，与瑞士汽巴－嘉基公司(现为诺华公司)进行合作开发谈判。
吸取了上一次丧失青蒿素专利保护的教训，中方这一次为蒿甲醚-本芴醇复方申报了的专利保护，1990年申报中国专利，1991年申报国际专利。
1994年9月20日，诺华公司与中方正式签订了为期20年的《专利许可协议》，同年10月17日得到国家科委的批准。
经过了长达15年的国际科技合作，诺华公司投入资金按国际新药研发标准在世界各地重新对该复方进行研发评价、并进行国际注册。重新研发评价的最终结论是，中方科学家原来所做的全部研究实验数据都经得起国际机构的重复。
虽然我国当时项目实验室所用的测试仪器有的甚至是不同厂家产品的组装货，但是测试结果比对方平均高达14倍。为此诺华公司派人到我方实验室对实验过程中进行实地考查，并配制系列未知血样分别由两家国外实验室进行测试，最终仍证明我方实验数据准确可靠，外方最终不得不承认我方“建立的实验方法符合国际标准”。
我国科学家的技术水平，以及研发抗疟复方药物的能力终于赢得国际尊重。经过这些学术、技术的较量后，蒿甲醚－本芴醇复方的合作开发从“风险研究阶段”到双方签订正式“国际合作协议阶段”。
蒿甲醚-本芴醇复方产品冠上瑞士诺华的商品名后，2002年已被载入WHO基本药物目录。被多个非洲国家首选为一线疟疾治疗药，被WHO、无国界医生组织(MSF)、全球基金(GFATM)推荐为援助用药。
《迟到的报告》评价说：“它是迄今为止，中国药品通过与国际上知名度高的制药企业合作，使之以国际水平的研究成果走向世界的一个先例。”
诺华拉锯战
2011年4月22日，诺华完成交付其4亿剂治疗疟疾的药物复方蒿甲醚，以此迎接4月25日第4个世界疟疾日。
“诺华的青蒿素类抗疟药物实际上并没有为其带来与其一贯匹配的利润，青蒿素对于诺华来说只是整体考虑的一部分，也许就像一个‘形象工程’，以此与国际组织、非洲国家政府维护良好关系。”前华立药业总裁、中国非洲问题研究会副会长逯春明对《瞭望东方周刊》说：“诺华虽然占据全球青蒿素类抗疟药物市场约50%的份额，但是它的大部分销售来自于依靠国际机构采购的公立市场，由于定价低，并没有得到多大的利润。中国企业的产品单价1美元可以挣钱，但是诺华即使单价1.6美元也挣不了多少钱。”
但业内人士大致认为，目前在国际青蒿素类抗疟药物市场上，欧洲、印度制药企业占据的市场比中国企业要多。比如在占市场总额80%以上的公立市场上，诺华占50%左右，赛诺菲占20%左右，印度企业占20%，中国企业占10%左右就不错。而在私立市场上，中国企业也同样需要面临来自欧洲、印度企业的竞争。
在整个中国青蒿素类抗疟药物产业链中，诺华的一举一动都关系着很多企业，甚至青蒿草种植农户的命运。
2006年前后我国青蒿素价格曾经出现暴涨暴跌，中国制药行业很多青蒿素生产企业都将矛头指向诺华。
一度被渲染为“15亿美元”的青蒿素原料药市场，引起青蒿种植过量，大批原料药企业也一哄而上，青蒿素原料药产业超过诺华收购量的3倍还多，接踵而来的是市场价格暴跌，“从最高时期的8000元／公斤猛跌至如今的1350元／公斤，低于实际生产成本”。最终国内80多家药企深陷困局，具有采购垄断权的诺华公司成为赢家。
众多盲目上马种植青蒿和提取青蒿素的生产企业停产、倒闭，就连当时国内青蒿生产与销售龙头企业华立药业也发布告示，预计公司上半年亏损将达到7000万元， 而2006年同期华立药业的净利润为955万元。川渝地区忙碌了一整年的蒿农，眼睁睁地看着大面积青蒿荒芜，有的干脆自发铲除。
2007年10月20日，华立科泰、上海复星、云南昆药等生产青蒿素的国内知名药企将诺华公司拖到了谈判桌上，但没有和诺华公司达成任何协议。尽管在2005年青蒿素供应不足时，诺华公司和世界卫生组织曾经向中国政府和企业界呼吁提高青蒿的种植和采收量以提供充足的青蒿素原料，但诺华公司并没有与中国方面达成任何购销协议。
7月初，四川裕通生物技术公司联合川渝18家青蒿素原料提取企业向诺华发出公开信，认为在诺华的“鼓励”下企业投产青蒿素，如今承诺的订单没有兑现导致经营陷入困境。诺华则称，早在两年前公司就曾经发出过泡沫风险的警示。
如今，当年跟诺华公司叫板的华立药业已于2010年退出青蒿素产业。该公司2010年年度报告里解释，因“公司青蒿素产业盈利情况仍然没能得到改善”，且“亏损幅度较上年同期有较大增长”。
逯春明至今仍认为，“诺华在原料药方面的管理没搞好。在这个产业链中信息占有最多的企业，和上游原料供应企业应该有一个合理的方法，像诺华这样就不对了。”
他说：“我一直认为在国际上青蒿素产业链基本上已经被国际上管起来了的，是规划好了的，是一个‘计划经济’的市场，是福利性、公益性的市场。比如，占八成以上份额的公立市场采购价格规定了，每年国际机构的采购资金也提前规划好了，采购品种也需要WHO预认证⋯⋯唯一没规定好的就是原料这一块儿，所以才出现原料的大幅波动，今年又出现波动了，青蒿草价格比去年飙升两三倍，太不正常了。“
目前许多国家已着手发掘、培育青蒿资源。甚至有观点认为，随着青蒿种植、青蒿素提取水平的提高，我国青蒿素原料药出口大国的地位也将受到了威胁。我国青蒿大国的优势正被削弱。
本专题中接受《瞭望东方周刊》采访的主要信源：
饶 毅(北京大学生命科学学院院长)
逯春明(中国非洲问题研究会副会长、华立药业原总裁)
卓永清(中国外商投资企业协会药品研制与开发行业委员会 (RDPAC) 执行总裁)
冯纳玺(默沙东中国有限公司总裁)
虞哲敏(桂林南药股份有限公司董事长)
任晋生(先声药业董事会主席)
周超凡(中华人民共和国药典委员会执行委员、中国中医科学院科学技术委员会委员)
杨爱民(北京医药行业协会副秘书长)
李 磊(中国医药企业竞争力研究课题组专家办主任)
许 铭(中国医保商会综合部主任)
李国桥(广州中医药大学首席教授、青蒿研究中心主任、原“5-23项目”青蒿素类药临床研究主持人)
吴毓林(中国科学院上海医药研究所研究员，曾参与“5-23项目”)
周依亭(复星医药集团新闻发言人)
链接
【5-23项目】20世纪60年代中期，印度支那战争不断升级，应越南领导人的要求，毛泽东主席、周恩来总理指示有关部门要把解决热带地区部队遭受疟疾侵害严重影响部队战斗力，影响军事行动的问题作为一项紧急援外、战备重要任务立项。1967年5月23日，原国家科委、中国人民解放军总后勤部在北京饭店召开了“疟疾防治药物研究工作协作会议”，组织国家部委、军队直属及10省、 市、 自治区和有关军区的医药科研、医疗、教学、生产等单位，开展防治药物的研究。5-23项目仅参与的科研单位就有60多个，参与的科研人员500多名。经过13年(1967〜1980)艰苦奋战，这支队伍研制出一系列行之有效的疟疾预防、治疗、急救药物，并取得科研成果100余项，发现新一代抗疟药---青蒿素及其衍生物。青蒿素及其衍生物的发明，被誉为“20世纪下半叶最伟大的医学创举”，对世界抗疟灭疟做出巨大贡献。
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