前言
抑郁症作为最常见的精神疾病之一，已困扰全球约3.5亿人。抑郁症具有高发病、高复发、高致残的特点，是全球各地的首要致残原因，也是导致全球疾病负担的一项重大因素。根据2019年北京大学第六医院黄悦勤教授等在《柳叶刀·精神病学》发表研究文章数据，中国抑郁症的终身患病率为6.9%，12个月患病率为3.6%。依此估算，目前中国有超过9500万的抑郁症患者。在中国抑郁症也将成为仅次于心血管疾病的第二大疾病负担源，2021年预计抗抑郁药在中国的市场规模达到65亿元人民币。
现有抗抑郁药存在的问题
2000年以来，全球市场一共获批上市的治疗抑郁的药物一共有12个(见下表汇总)。而目前国内医疗市场中，各类抗抑郁药物达30余种，这些抗抑郁药物覆盖了各种作用机制，但是其对患者的治愈效果差别并不大。还是有相当多的患者在药物治疗后效果不明显，药物治疗抗抑郁效果非常有限。而且近十年来，抗抑郁药物的发展和抑郁症的发病相比相对比较缓慢，10年间在国内获批上市的药物仅3个：盐酸米那普仑、阿戈美拉汀和氢溴酸伏硫西汀。
SSRI(五羟色胺再摄取抑制剂);SNRI(五羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂)
近年来对抑郁症发病机制和特异性药物治疗靶点的研究取得了飞速的进展，围绕不同的发病机制，抗抑郁药物大致可分为以下几类：单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环和四环类抗抑郁药(TCA)、选择性的5-HT 再摄取抑制剂(SSRI)、5-HT 与NE 再摄取抑制剂(SNRI)等，部分中药也在临床上用于抗抑郁治疗。2019年3月5日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准一种抗抑郁症新药：Spravato(esketamine)艾氯胺酮上市，它将成为市场上第一种速效抑郁药物。这是30年以来第一款采用新作用机制治疗抑郁症的药物。这种药是一种鼻喷雾剂，与口服抗抑郁药一起用于治疗已经尝试过其他抗抑郁药物但未从中受益的成人抑郁症(治疗难治性抑郁症)。与大多数抗抑郁药不同，艾氯胺酮(esketamine)可在2-3小时内提升患者的情绪，而现阶段其他抗抑郁药可能需要数周时间。FDA同时强调，由于它的使用可能引起的镇静和致幻导致严重不良后果的风险，以及滥用药物的可能性，因此需要患者在医护人员的监督下使用，而不能自己在家使用。由于氯胺酮能够快速起效，被称为治疗抑郁的“神药”，未来将会在初始疗效不足的患者中发挥独特作用，预计其将获得非常可观的市场销售额。某种程度上氯胺酮的出现也打击了一些药企继续开发抗抑郁药的决心。
从致命毒品K粉，到抗抑郁“神药”，氯胺酮还需要获得患者足够的信任
在氯胺酮之前，治疗抑郁症的主要药物是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin-reuptake inhibitor，简称SSRI)。现在我们所熟知的百忧解(氟西汀)、左洛复(舍曲林)、兰释(氟伏沙明)等药物，都属于SSRI。这些药物针对的是大脑中的5-羟色胺(5-HT，也常称为血清素)系统。许多研究都表明，大脑中5-羟色胺水平与情绪调控有关。因此，一度盛行的“单胺假说”(Monoamine Hypothesis)认为，大脑中5-羟色胺浓度的低下，会导致情绪调节能力减弱，因此是抑郁症的罪魁祸首。而SSRI进入大脑后，能调高突触间隙内的5-羟色胺水平，从而改善抑郁症状。但是以单胺假说为基础的SSRI药物让一些抑郁症病人的症状得到缓解。然而，不可忽视的两个事实是：第一，SSRI只能缓解少数患者的症状;第二，SSRI通常需要数周，甚至数月才能减轻抑郁症状。这些显而易见的问题，使单胺假说在学界愈发站不住脚。进入21世纪，许多科学家都放弃了单胺假说。这种“一个递质对应一种情绪”的假设，如今已经过时。
氟西汀做为世界药物研发史上里程碑式的药物，虽然副作用大，仍广泛应用于临床
现有抗抑郁药存在的问题
01 抗抑郁药的疗效到底如何?研究表明，抗抑郁药的疗效通常取决于抑郁症的严重程度：抑郁症越严重，效果就越好。换句话说，抗抑郁药对慢性、中度和重度抑郁症都有效。它们对轻度抑郁症没有帮助。许多研究对各种抗抑郁药进行了比较。总的来说，常用的三环类抗抑郁药(SSRI和SNRI)同样有效。对患有中度或重度抑郁症的成年人进行的研究表明：不服用抗抑郁药：服用安慰剂的100人中，约有20至40人在6至8周内发现症状有所改善。服用抗抑郁药：100名服用抗抑郁药的人中，约有40至60人在6至8周内发现症状有所改善。也就是说抗抑郁药改善了20%患者的症状。
抗抑郁药改善了20%患者的症状
02抗抑郁药如何预防复发?抗抑郁药通常要服用一到两年甚至有时更长，以防止复发。对于已经多次复发的或者慢性抑郁症患者来说，预防复发尤为重要。研究表明，服用TCA、SSRI或SNRI等常用抗抑郁药可以降低复发风险，但不能完全预防复发。未经预防性治疗时：服用安慰剂的100人中，约有50人在一到两年内复发。预防性治疗时：服用抗抑郁药的100人中，约有23人在一到两年内复发。也就是说，长期服用抗抑郁药预防了27%的患者复发。
长期服用抗抑郁药预防了27%的患者复发。
03抗抑郁药的副作用有哪些?除了常见的副作用，抗抑郁药也会产生一些严重的副作用，例如会导致头昏眼花和不稳定，增加跌倒和骨折的风险，尤其是在老年人中，与其他药物的相互作用会增加这种风险。极少数人在服用抗抑郁药时出现心脏问题，癫痫发作或肝损伤。有研究表明，青少年在服用SSRI或SNRI时更有可能考虑自杀，并且实际上还尝试更多地自杀。因此，青少年应该在治疗开始时更定期地去看医生或治疗师，以便尽早发现自杀的风险。
抗抑郁药物研发潜在的机遇
抑郁症是极其复杂的精神疾病，所以抑郁症药物的研发也不可能一帆风顺。随着FDA批准使用艾氯胺酮喷雾治疗抑郁症和自杀性想法，氯胺酮开始面临更多的质疑声。作为自氟西汀上市30多年以来第一种抑郁症新药，氯胺酮为许多抑郁症患者带来了希望;同时，将氯胺酮纳入抑郁症治疗方案则意味着大规模使用，但许多研究人员仍对此抱有疑虑。抑郁症市场未被满足的需求包括难治性抑郁症的疗法、快速起效、可耐受的疗法等，新的静脉、鼻腔给药产品可能会挑战传统口服产品的市场地位。
1.靶向难治性抑郁仍然是机会巨大的领域，因为尽管有大量的抗抑郁药物，但是有效率偏低，患者仍然获得满意的疗效;2.快速起效的治疗方法，现有的治疗方法大多需要4-6周才能产生治疗效果;3.开发耐受性好的药物，避免常见的抗抑郁药副作用，包括性功能障碍、睡眠问题以及青少年的自杀倾向等;4. 瞄准产后抑郁等适应症，该领域可用治疗药效非常有限，竞争相对不激烈;5.对于治疗不充分的难治性抑郁，如伴有失眠的难治性抑郁患者或有自杀危险的难治性患者，用于这些适应症的产品将会区别于现有上市品种，有产品差异化优势。
结语
抑郁症领域亟需一个可靠的理论以指导病理研究和后续治疗。仅仅只有一个氯胺酮还远远不够，随着人们生活质量及环境的改变，抑郁症已越来越广泛地存在于我们的生活周边，其药物市场的体量会越来越大，更为“安全-有效-新型”的抗抑郁药物将是重要的临床所需。
参考文献：
1. Depression: How effective are antidepressants? https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK361016
2. Daly E J, Singh J B, Fedgchin M, et al. Efficacy and safety of intranasal esketamine adjunctive to oral antidepressant therapy in treatment-resistant depression: a randomized clinical trial[J]. JAMA psychiatry, 2018, 75(2): 139-148.
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文章来源：千乘镜像(北京)科技有限公司 编辑部
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