在广州九龙镇有一座 “猪宾馆”

生活着一群不寻常的实验小猪

它们能精准地模拟人类的疾病

可以作为模型来为人类试药

“亨廷顿舞蹈病”基因敲入猪

经过四年努力，广东科学家团队将人的一种变异基因敲入猪的体内，使小猪患上一种叫做亨廷顿舞蹈病的神经退行性疾病，在世界上首次成功培育出了“亨廷顿舞蹈病”基因敲入猪，将为研究人类神经退行性疾病提供动物实验模型。

研究团队合影

3月30日凌晨，生物学顶尖学术期刊《细胞》在线发表了这项重大研究成果，由暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院教授李晓江、中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员赖良学、美国Emory大学教授李世华领衔的国际研究团队共同完成。

什么是亨廷顿舞蹈症？

随着老龄化社会的到来，越来越多的人受神经退行性疾病的困扰。上世纪90年代起，“夫妻档”科学家李晓江、李世华就致力于研究这一类疾病。大家比较熟悉的阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症（“渐冻人”）等都属于神经退行性疾病。亨廷顿舞蹈症也是其中一种。

神经退行性疾病

1872年，一名叫亨廷顿的医生首先报告了这种疾病，亨廷顿舞蹈症因此得名。患者会出现面、颈、肢体和躯干等部位突然、无目的、强烈的不自主舞蹈样动作，由于无法控制自己的肌肉，很多患者因吞咽肌的失控而死于肺炎。

李晓江介绍，致病蛋白在发生基因变异后，进行了错误折叠，不容易被降解，沉淀在神经细胞中，造成神经细胞功能紊乱，并引发神经细胞死亡，就会发生神经退行性疾病。

亨廷顿舞蹈症症状

虽然亨廷顿舞蹈症对于普通大众来说很陌生，在中国也是一种罕见疾病，但在研究神经退行性疾病的科学家眼里，它却“炙手可热”。1993年，人们找到了亨廷顿舞蹈症的致病基因并将其命名为亨廷顿基因，所有的亨廷顿舞蹈症都是由这单一的基因突变造成。

“由于是单基因突变导致，亨廷顿舞蹈症就成为了一个理想的疾病模式。”李晓江说，通过研究亨廷顿舞蹈症，研究蛋白质错误折叠如何引起选择性的神经退行性病变，能成为以后研究多基因突变病症的基础。

为什么选择猪作为研究模型 ？

与果蝇、线虫、小鼠等小型动物相比，猪被公认为是人类医学研究理想的大动物模型。

赖良学教授解释说，猪的心血管系统、消化系统、皮肤、营养需要、骨骼发育以及矿物质代谢等都与人的情况极其相似，猪的体型大小和驯服习性允许进行反复采样和进行各种外科手术。而且与非人灵长类动物相比，猪的基因多样、繁殖周期短、一窝产仔多，便于根据特殊需要进行选育。

模拟人类疾病的转基因猪

所以，猪的疾病模型更合适药物筛选、人类疾病研究、评估干细胞治疗的研究结果，更容易转化为临床应用。作为华南地区重要的大动物疾病模型实验平台之一，赖良学团队先后建立了50余种在生物医药和农业领域具有重要价值的转基因和基因打靶克隆猪。

基因魔剪帮助“亨廷顿猪”诞生

2010年，李晓江和李世华这对“夫妻档”与赖良学合作建立了首例转基因的亨廷顿病猪模型。转基因的亨廷顿猪具有明显的表型特征，但仍然不易存活、无法传代。

为什么会这样？李晓江解释，亨廷顿舞蹈病是内源性基因突变而造成的，外源性突变基因的表达量高于内源性致病因，毒性太强，这些动物很难活下来传代。

如果利用基因编辑技术，直接把猪的内源性基因改变为突变基因，就更接近病人的病理状态了。但当时，基因编辑技术发展还不成熟，不仅成本昂贵，效率也很低。

转折点出现在2013年，革命性的基因编辑技术CRISPR/Cas9出现了，基因编辑变得简便高效，基因定点敲入成为可能。

在国家及广东省的大力支持下，团队再次大胆尝试，由李世华开始着手设计实验。团队通力合作，使用CRISPR/Cas9这一“基因魔剪”，将人突变的亨廷顿基因“替换”了猪的亨廷顿基因。敲入后，猪的体细胞中只表达人的亨廷顿基因，不再表达猪的亨廷顿基因。

先后筛查了上千个细胞后，论文的第一作者闫森从中挑出确定带有突变基因且状态最好的细胞。接下来，团队运用体细胞核移植技术进行克隆，最终成功培育出了世界首例带有亨廷顿突变基因的新生猪！

标志我国大动物模型研究走在世界前列

从事多年研究亨廷顿病的权威专家、美国加州大学洛杉矶分校杨向东(X. William Yang)教授指出，亨廷顿舞蹈症基因敲入猪的建立是神经退行性疾病研究领域中一个里程碑式的发现，使科学家能更深入了解神经细胞死亡的机制及寻找有效的治疗方法。

亨廷顿疾病模型猪能模拟病人的病理及行为特征

作为世界首例亨廷顿病猪基因敲入模型，它表明在模拟病人的神经病理变化特别是脑疾病方面，大动物模型比小动物模型更具优势。

神经疾病基因敲入猪的成功，将推动我国发展大动物疾病模型的医药研发产业链，促进针对阿尔茨海默病、帕金森症、脊髓侧索硬化等神经退行性疾病，以及免疫缺陷、肿瘤、代谢性疾病的新药研发进程。同时，该动物模型可更好地应用于干细胞治疗等手段的临床前评价从而进行临床转化，最终造福于人类。

五分钟看懂“舞蹈症猪”

编辑：黄璐翎、章淼

校核：孙黎明

来源：中国科普博览、南方+客户端