《了不起的医疗人》:对话医疗大健康行业推动者
对话 | 徐建青
编辑 | 李 恩
来源 | 华医研究院
文本字数:4442,阅读时长大约7分钟
“2022年11月10日,第24届上海国际生物技术与医药研讨会(BIO-FORUM)系列|中国生物技术与医药创新论坛暨2022中国生物医药科技创新价值榜颁奖于上海盛大召开。大会围绕“突破 融合:科技创新驱动生物医药产业高质量发展”主题,探讨生物技术与医药产业的前沿技术,投资热点方向,洞见行业未来发展。
在上海市生物医药科技发展中心、上海大宁资产经营(集团)有限公司指导下,“2022中国生物医药科技创新价值榜”由上海市生物医药行业协会携手医耘科技发起。本次评选下设小分子创新药、抗体药、创新疗法、生物技术、医疗器械、CXO、生物医药产业园区、券商投行和金融服务机构9个系列评选项目,结合问卷调研、访谈、数据汇总及数据核查等基本流程,经由评审小组对生物医药企业2021年的全年数据及公开信息进行标准化处理和综合评估,从而选树出一批当年度具有行业创新价值的企业,形成业内第三方客观评价榜单。
在本次评选中,一家名为鑫湾生物的企业脱颖而出,荣获2022中国生物医药最具成长性创新疗法企业TOP10。”
鑫湾生物成立于2017年,是一家聚焦实体肿瘤免疫细胞治疗的技术研发商。
一直以来,恶性肿瘤都是威胁人类生命及健康的主要难题之一,虽然过去几年,以CAR-T疗法为代表的免疫细胞疗法在肿瘤治疗中大放异彩,但实际上,
目前市场上卓有成效的免疫细胞疗法大多集中在血液肿瘤(非实体瘤)领域,在抗癌的“主战场”——实体瘤领域,仍然困难重重。
2021年最新的全球癌症数据指出,约90%的癌症发病率都是由实体瘤引起,但关于实体瘤的细胞治疗临床试验却很少(实体瘤占40%,且大部分处于早期阶段)。由此可见,实体瘤仍然是细胞免疫治疗的难点。
在这一语境下,鑫湾生物从成立之初便选择实体瘤作为研究方向,就显得颇具勇气。是什么给了鑫湾啃下这根“硬骨头”的底气?他们的技术创新从何而来?又有哪些差异化成果?带着这些问题,笔者与鑫湾生物创始人徐建青博士展开了一场对话 ,整理收录于《了不起的医疗人》合集,分享行业推动者的声音与观点。
转身创业:从学术界到产业界
徐建青坦言,自己选择实体瘤的免疫细胞治疗作为主攻方向,具备一定偶然性。
1997年,徐建青从中博士毕业后选择赴美深造,在美国乔治城大学微免系/美国遗传与人类疾病研究所从事了3年的博士后及3年资深研究助理研究。2004年,徐建青回国后,陆续从事了8年的免疫学相关研究工作,不但是复旦大学的特聘教授/研究员,也是附属医院的副院长,负责人才引进、科研、临床研究等。在此期间,其主攻方向都是针对艾滋病的疫苗研究。
“原本我的人生目标是希望这辈子能够把艾滋疫苗做出来就行了,因为在世界范围内,艾滋病疫苗研究都是挺大的一个挑战。”
但是接二连三的变故,却改变了他的这一想法。
“从美国回来之后,先是我的母亲因为胃癌去世,不久后我夫人的姐姐也因为淋巴瘤离开了。”徐建青回忆称。短短几年间,见证了两位亲人因为肿瘤离开人世,让徐建青下定决心开始关于肿瘤方面的研究。
“当时我们团队研究发现,CAR-T技术在针对血液肿瘤的治疗上已经卓有成效,所以从医院研发的角度来讲,我们不需要再在这个赛道上花太多的精力,我们更应该解决的是当时临床疾病中解决不了的问题,也就是实体肿瘤 。”
于是2013年,徐建青带领团队正式启动针对实体瘤免疫细胞治疗的临床研究,一做便是5年。不过在这过程中,徐建青也发现了新的问题。
“首先,体制内解决不了量化的问题。”他表示,“我们最初的想法是把技术做完,然后转化给企业,让企业去把这个事情做好做大。但在实际过程中,我们发现绝大部分的企业其实都不太懂技术,他们的判定标准跟我们的判定标准差别很大,甚至我们苦口婆心地讲半天,他也将信将疑,总觉得你是不是想把技术转给我赚点钱忽悠我。”
产学研的脱节,让徐建青逐渐意识到,想要推动其研究成果,让更多患者受益,创办企业进入产业化研发或许是一条必经之路。
“巧合的是,当时我治疗的一位患者家属是做投资的,他母亲在我们这做治疗疗效相当不错,所以他也总是动员我,能不能自己创建一家公司。”徐建青回忆道。
多重因素叠加,让徐建青最终选择转身,走上了创业之路。2017年12月,鑫湾生物正式成立。
截至目前,鑫湾生物已经构建了以全面评估机体免疫系统功能、制定个体化免疫保健或免疫治疗方案为核心的体系,研发了一批国际领先、自主产权底层技术;在自研底层技术平台上,研发了创新型CAR-T、溶瘤病毒以及肿瘤治疗性疫苗技术,将对实体肿瘤的治疗产生重大而深远的影响。
值得一提的是,在注册公司仅一个月后,鑫湾生物就曾获得一轮1000万元的天使轮融资。
是其完成免疫细胞前处理、生产、保存的核心区域。)
两条核心管线齐发,解决实体瘤的三大难题
所谓免疫细胞疗法,是指将人体自身的免疫细胞进行收集,然后进行体外处理、培养扩大,增强其靶向杀伤功能,然后回输体内,激活和增强机体免疫功能,从而达到抗肿瘤、抗病毒目的的一种新型疗法。
当下,免疫疗法已然成为人类对抗癌症新的希望,而CAR-T疗法则是近年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一。
但值得一提的是,这项技术的成果目前主要集中在血液肿瘤(非实体瘤)的治疗上,而在广阔的实体瘤领域依然困难重重。
2021年最新的全球癌症数据指出,约90%的癌症发病率都是由实体瘤引起,但关于实体瘤的细胞治疗临床试验却很少(实体瘤占40%,且大部分处于早期阶段)。由此可见,免疫细胞疗法在实体瘤领域还尚未破局。究其原因,徐建青认为背后挑战主要有三:
第一,实体瘤缺少特异性的靶标。 通常血液肿瘤都会有非常清晰、分化的一些靶标,但实体瘤的表面靶标往往与正常组织的靶标有所交叉,就会导致CAR-T疗法无法更好地区分癌细胞和正常组织,很有可能出现脱靶效应,而脱靶效应又会带来细胞因子风暴,其安全性有待商榷。
第二,实体瘤存在能够抑制免疫细胞发挥作用的特殊微环境。 比如缺氧、微酸等化学性微环境,以及调节性T细胞、PD-1/PD-L1等一些抑制性的特征,都会限制CAR-T发挥作用。
第三,归巢问题。 免疫细胞进入实体瘤称之为归巢,在此过程中,免疫细胞必须突破一些归巢屏障,才能够有效进入实体瘤内部。
为了解决上述三大痛点,鑫湾生物成立之初就进行了相应的策略布局,并推出了溶瘤病毒和CAR-T疗法两条并行的核心管线。
具体来看:
首先,为了解决实体瘤缺少特异性靶标的问题,鑫湾生物最早在研发中,在传统的靶点触发杀伤的基础上增加了一把“分子安全锁”, 就是靶点在激活之前,只能在缺氧环境下才能被激活杀伤,因此也叫乏氧激活 ,能够保证免疫细胞在正常组织中不激活,在肿瘤环境中才能激活,从而避免了交叉靶标可能引发的药物安全性问题。
目前,鑫湾生物五代CAR-T技术经过几年的开发,临床前在体外和体内都获得了数据验证。
研发CAR-T疗法的同时,鑫湾生物也开发了溶瘤病毒技术,以促进归巢、逆转肿瘤免疫抑制微环境的乏氧复制。
徐建青表示,想要解决归巢和免疫抑制问题,最核心的就是改变肿瘤的免疫特征,从“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。
所谓的“冷肿瘤”和“热肿瘤”, 是存在于免疫疗法中的两个概念。其中,“冷肿瘤”指的是免疫细胞抑制型肿瘤,其特点是肿瘤组织中没有或只有少数免疫细胞,这类患者基本上对肿瘤免疫治疗不响应;与之相反,那些具备免疫原性、能够被免疫细胞精准识别的肿瘤则被称之为“热肿瘤”,这类患者通常对肿瘤免疫治疗有较好响应率和治疗效果。而溶瘤病毒的强项,恰恰是将“冷肿瘤”转变成“热肿瘤”。
据徐建青介绍,与CAR-T类似,鑫湾生物在溶瘤病毒上也增加了一个“分子安全锁”, 能够限制正常组织复制或不复制、增加肿瘤内优势复制、在溶瘤病毒中增加杀伤肿瘤特异性靶点。这让鑫湾生物的溶瘤病毒具有非常强大的疗效,比传统的溶瘤病毒具有更先进的特征。
布局mRNACAR-T疗法,成本压缩2/3
由于治疗潜力巨大,且有治愈肿瘤的可能,有人将CAR-T称为“抗癌神药”。但与可观的疗效相对应的,该疗法的价格也颇为昂贵,成为众多患者治疗路上的“拦路虎”。
从定价来看,国外的CAR-T细胞治疗产品价格在40万美元左右。例如,诺华Kymriah一次性收费为47.5万美元(约合人民币347.04万元);吉利德的Yescarta的价格为37.3万美元(约合人民币272.54万元)。
相比之下,国内CAR-T细胞治疗产品的价格虽然仅为美国的40%,但售价也超过百万,例如复星凯特的CAR-T定价在120万元/针左右,药明巨诺的CAR-T定价也在129万元/针左右。
那么问题来了,动辄百万的CAR-T疗法,究竟贵在哪里?对此,徐建青分析道,CAR-T细胞的制备通常包括4个质粒、1个病毒载体和CAR-T细胞等多个复杂环节,因为需要保证产品的安全性和稳定性,所以要求所用原材料都是GMP级别的,这就导致其生产成本居高不下。
另一方面,徐建青提到,目前我们国家对于药品监督有着明确的规定,每个产品都要符合各种各样的安全性指标,光是把清单上所有的检测全部完成,大概也要花费十几万元的费用。
“这还不算设备折旧、人工费用、利润空间等等,单纯是研发生产、检测的费用就要数十万元。”
高昂的成本对于一家企业来说,无疑是推进商业化进程的一大障碍。为了降低生产成本、提高产品的使用有效性,鑫湾生物还研发了一套mRNA CAR-T疗法。
与传统的CAR-T技术制备过程不同,鑫湾生物的mRNA CAR-T疗法能够将生产环节中的4质粒生产减少到单质粒生产,并跳过慢病毒生产的过程,因此在原材料成本控制上,可以达到原来的1/3~1/4;与此同时,该疗法还把制备的14天培养细胞的过程缩短到3天左右 。
据徐建青介绍,目前鑫湾已经完成了针对不同实体瘤所有mRNA的设计和研发。
What's next?
2017年成立至今,鑫湾生物已经逐步构建了以全面评估机体免疫系统功能、制定个体化免疫保健或免疫治疗方案为核心的体系,并研发了一批国际领先、自主产权底层技术。
在自研底层技术平台上,鑫湾生物研发了创新型CAR-T、溶瘤病毒以及肿瘤治疗性疫苗技术。这些技术管线几乎覆盖了所有的实体瘤领域,包括胰腺癌、肝癌、胃癌、肠道肿瘤、女性的卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌等。
那么,对于鑫湾生物而言,研发的下一步,路在何方?
对此,徐建青表示:“过去的3-4年间,鑫湾将全部精力用于底层技术平台的搭建工作,从去年下半年开始,我们正式进入了产品的研发期。对于鑫湾来说,当下的重点是去做临床产品的最后定型生产和临床研究。具体而言,鑫湾会把溶瘤病毒和CAR-T作为两个独立产品进行优先研发。”
不过,徐建青也强调,如果没有溶瘤病毒的配合协助,单纯靠CAR-T来治疗实体瘤会有一定的限制。所以在鑫湾的布局里,未来在临床研究时很有可能将二者联合去做改动,进一步提升对实体瘤的治疗。
“两个管线同时往前走,保证产品更多的分化;而两个产品的联用,将保证我们后续形成新一代产品的有效性。”
此外,徐建青表示,到后期产品走向市场时也会注重下游市场的布局。
“我们正在逐渐建立自己的市场化团队,这是一个漫长的过程,期间我们会逐步推开。以国内为例,我们会优先建立2~3个区域性的细胞制备中心,然后再逐渐从这些中心往外辐射。此外,我们也会寻找一些跨国企业进行合作,借助他们的现有能力,共同实现相关技术在国内外的临床转化及产业化应用。”
最后,徐建青强调,生物制药产品的研发生产具有周期长、投入大等特点。因此企业在发展过程中,也需要借助资本的力量,目前,鑫湾生物也启动了新一轮的融资计划。
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(来源:新视线)